Pegasys Plus Entecavir Versus Entecavir Alene til Hepatitis Vær Antigen-positiv Kronisk Hepatitis B

I øjeblikket er der adskillige antivirale behandlinger, der er effektive til undertrykkelse af viral replikation, men de har stadig ikke kunne helbrede HBV-infektion hos patienter med kronisk hepatitis B. De kortsigtede behandlingsmål er således at kontrollere hepatitis-aktiviteten for at opnå hepatitis B e-antigen (HBeAg) serokonversion , og for at forbedre nekroinflammatorisk aktivitet og fibrose i leveren. Seks lægemidler er blevet verdensomspændende godkendt til behandling af kronisk hepatitis B på nuværende tidspunkt: konventionel IFN (IFN) alfa, lamivudin (LAM), adefovirdipivoxil (ADV), pegyleret IFN (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV) og for nylig telbivudin (LdT). Konventionel IFN alfa monoterapi har et snævert effektområde, er forbundet med adskillige bivirkninger og er ubelejligt på grund af hyppige injektioner. Lamivudin tolereres bedre; men virologisk respons på lamivudin er ofte ikke holdbar, og langvarig lamivudinbehandling er almindeligvis forbundet med fremkomsten af ​​lægemiddelresistente HBV-mutanter. Adefovirdipivoxil er effektivt og er blevet godkendt til behandling af kronisk hepatitis B i mange lande, men er nefrotoksisk ved doser højere end 10 mg dagligt i lang tid. Pegyleret IFN alfa har vist sig at være overlegen i forhold til konventionel IFN alfa og lamivudin og er allerede blevet godkendt til behandling af kronisk hepatitis B. Samlet set kunne tilfredsstillende virologiske og serologiske responser opnås ved at bruge pegyleret IFN alfa alene i omkring 30-44 %. af disse patienter. Entecavir, en carbocyklisk deoxyguanosin-analog, som er aktiv mod både lamivudin- og adefovirdipivoxil-naive og -resistente HBV, er det mest potente anti-HBV-middel, der nogensinde er opdaget. Derudover er den 4-årige lægemiddelresistensrate <1,0 % hos udvalgte lamivudin-naive patienter. LdT er en anden thymidin-nukleosidanalog med potent in vitro-aktivitet mod HBV og godkendt til CHB. Nylige fase III GLOBE-forsøg har vist, at dette middel er mere effektivt til behandling af HBeAg+ve og -ve kronisk hepatitis B end lamivudin. Imidlertid blev resistens over for telbivudin observeret hos omkring 10 % af forsøgspersonerne efter 104 ugers kontinuerlig behandling, dog stadig færre end hos patienter, der fik lamivudin.

Selvom det bedste behandlingsvalg for kronisk hepatitis B ikke er afklaret endnu, kunne visse terapeutiske koncepter udledes af erfaringerne med behandling af patienter med kronisk hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion. Et stort fremskridt i behandlingen af ​​hepatitis C eller HIV-infektion har været udviklingen af ​​kombinationsbehandling. Hvorvidt kombinationsbehandlingen med Peg-IFN alfa-2a plus ETV kan opnå en langsigtet gavnlig effekt mod ETV alene er ikke afklaret. Et tidligere enkeltarms pilotstudie antydede, at lignende kombinationsbehandling kan være gavnlig hos patienter med kronisk hepatitis B. I dette forslag antager vi således, at effektiviteten ved at bruge kombinationsbehandling med pegyleret IFN alfa-2a plus ETV er overlegen i forhold til ved at bruge ETV alene, idet Peg-IFN kan genoprette værtens immunitet mod HBV, og forlænget ETV kan maksimere viral suppression.

Formålet med dette kliniske forsøg er at evaluere effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Peg-IFN alfa-2a ved en dosis på 180 mcg administreret subkutant om ugen og ETV 0,5 mg dagligt i 24 uger efterfulgt af ETV 0,5 mg daglig monoterapi i yderligere 120 uger versus ETV 0,5 mg daglig monoterapi i 144 uger hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B. Det vil være et åbent, randomiseret, sammenlignende, multicenter klinisk forsøg. De rekrutterede patienter vil blive ligeligt randomiseret i to behandlingsgrupper. Behandlingsfri opfølgningsperiode vil være 48 uger i begge grupper af patienter. Alle forsøgspersoner vil blive vurderet for tab af HBeAg, tilstedeværelse af anti-HBe, tab af HBsAg, tilstedeværelse af anti-HBs, suppression af HBV DNA og normalisering af serum ALT ved afslutningen af ​​behandlingen og afslutningen af ​​opfølgningen. Genotypisk og virologisk resistens over for ETV vil også blive vurderet ved baseline og ved udgangen af ​​år 1, 2 og 3.

Vi forventer, at hastigheden af ​​HBeAg-serokonversion, primær effektparameter, vil være omkring 35 % ved afslutningen af ​​3-årig entecavir-behandling, men falder til 30 % ved afslutningen af ​​24-ugers opfølgning efter behandling. Vi forventer også, at ved at kombinere Pegasys er serokonversionsraten ved afslutningen af ​​behandlingen 50 %, og ved slutningen af ​​24 ugers opfølgning efter behandling kan være 45 %. Med et nominelt signifikansniveau på 5 % (ensidigt) vil 128 patienter pr. gruppe under et 1:1-forhold (i alt 256 patienter) give 80 % kraft til at detektere en forskel på 15 % i behandlingsresponsrater mellem gruppe I og II. Fordi dette vil være et 4-årigt studie for hver patient, forventer vi således, at frafaldet kan blive helt op til 15 %. Derfor vil der blive rekrutteret i alt 294 patienter for at kunne svare til et frafald på op til 15 %.

En endelig analyse vil blive gennemført, når alle patienter har afsluttet 144 ugers behandling og 48 ugers opfølgning. Primære og sekundære effektivitetsparametre vil blive evalueret ved en intention-to-treat-analyse. Præcis (1-sidet) 95 %-konfidensinterval fra binomialfordelingen vil blive givet for responsrater i individuelle patientgrupper. Alle kategoriske og kontinuerte variable vil blive analyseret ved henholdsvis chi-square test og Student t test. For kontinuerte variabler med outliers vil ikke-parametrisk test blive brugt i stedet. Analysen af ​​histologisk respons vil kun omfatte dem, der modtager biopsien før og efter behandling.