Pegasys Plus Entecavir Versus Entecavir Sozinho para Hepatite Ser Hepatite B Crônica com Antígeno Positivo

Atualmente, existem vários tratamentos antivirais eficazes para a supressão da replicação viral, mas ainda não conseguiram curar a infecção por HBV em pacientes com hepatite B crônica. Os objetivos do tratamento de curto prazo são, portanto, controlar a atividade da hepatite, obter soroconversão do antígeno da hepatite B (HBeAg) , e para melhorar a atividade necroinflamatória e fibrose do fígado. Atualmente, seis medicamentos foram aprovados mundialmente para o tratamento da hepatite B crônica: IFN convencional (IFN) alfa, lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), IFN peguilado (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV) e recentemente telbivudina (LdT). A monoterapia convencional com IFN alfa tem uma faixa estreita de eficácia, está associada a vários efeitos adversos e é inconveniente devido às injeções frequentes. A lamivudina é melhor tolerada; mas a resposta virológica à lamivudina frequentemente não é durável e o tratamento prolongado com lamivudina é comumente associado ao surgimento de mutantes de HBV resistentes a drogas. O adefovir dipivoxil é eficaz e foi aprovado para o tratamento da hepatite B crônica em muitos países, mas é nefrotóxico em doses superiores a 10 mg por dia por muito tempo. O IFN alfa peguilado demonstrou ser superior ao IFN alfa convencional e à lamivudina, e já foi aprovado para o tratamento da hepatite B crônica. No geral, respostas virológicas e sorológicas satisfatórias podem ser alcançadas usando IFN alfa peguilado sozinho em cerca de 30-44% desses pacientes. O entecavir, um análogo carbocíclico da desoxiguanosina, que é ativo contra o HBV resistente à lamivudina e ao adefovir dipivoxil, é o agente anti-HBV mais potente já descoberto. Além disso, a taxa de resistência ao medicamento em 4 anos é <1,0% em pacientes selecionados sem experiência prévia com lamivudina. LdT é outro análogo de nucleosídeo de timidina com potente atividade in vitro contra HBV e aprovado para CHB. Estudos GLOBE de fase III recentes provaram que esse agente é mais eficaz no tratamento da hepatite B crônica HBeAg+ve e -ve do que a lamivudina. No entanto, resistência à telbivudina foi observada em cerca de 10% dos indivíduos após 104 semanas de terapia contínua, embora ainda menos do que em pacientes recebendo lamivudina.

Embora a melhor escolha de tratamento para hepatite B crônica ainda não esteja esclarecida, certos conceitos terapêuticos podem ser derivados da experiência de tratar pacientes com hepatite C crônica ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Um grande avanço no tratamento da hepatite C ou da infecção pelo HIV foi o desenvolvimento da terapia combinada. Não está claro se a terapia combinada usando Peg-IFN alfa-2a mais ETV pode alcançar um efeito benéfico de longo prazo contra ETV sozinho. Um estudo piloto anterior de braço único sugeriu que uma terapia de combinação semelhante pode ser benéfica em pacientes com hepatite B crônica. ETV sozinho em que Peg-IFN pode restaurar a imunidade do hospedeiro contra HBV e ETV prolongado pode maximizar a supressão viral.

O objetivo deste ensaio clínico é avaliar a eficácia da combinação de Peg-IFN alfa-2a na dose de 180 mcg administrado por via subcutânea por semana e ETV 0,5 mg por dia durante 24 semanas, seguido de ETV 0,5 mg por dia em monoterapia por mais 120 semanas versus monoterapia diária de 0,5 mg de ETV por 144 semanas em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo. Será um ensaio clínico aberto, randomizado, comparativo e multicêntrico. Os pacientes recrutados serão igualmente randomizados em dois grupos de tratamento. O período de acompanhamento sem tratamento será de 48 semanas em ambos os grupos de pacientes. Todos os indivíduos serão avaliados quanto à perda de HBeAg, presença de anti-HBe, perda de HBsAg, presença de anti-HBs, supressão do DNA do HBV e normalização da ALT sérica no final do tratamento e no final do acompanhamento. A resistência genotípica e virológica ao ETV também será avaliada no início e no final dos anos 1, 2 e 3.

Prevemos que a taxa de soroconversão do HBeAg, parâmetro primário de eficácia, seja de cerca de 35% ao final da terapia de 3 anos com entecavir, mas diminui para 30% ao final do acompanhamento de 24 semanas pós-tratamento. Também prevemos que, ao combinar o Pegasys, a taxa de soroconversão no final do tratamento é de 50% e, ao final das 24 semanas de acompanhamento pós-tratamento, pode ser de 45%. Com um nível de significância nominal de 5% (unilateral), 128 pacientes por grupo em uma proporção de 1:1 (um total de 256 pacientes) fornecerá 80% de poder para detectar uma diferença de 15% nas taxas de resposta ao tratamento entre o grupo I e II. Como este será um estudo de 4 anos para cada paciente, prevemos que a taxa de abandono pode chegar a 15%. Assim, um total de 294 pacientes serão recrutados, de forma a contabilizar uma taxa de abandono de até 15%.

Uma análise final será realizada quando todos os pacientes tiverem completado 144 semanas de tratamento e 48 semanas de acompanhamento. Parâmetros de eficácia primários e secundários serão avaliados por uma análise de intenção de tratar. O intervalo de confiança exato (unilateral) de 95% da distribuição binomial será fornecido para taxas de resposta em grupos de pacientes individuais. Todas as variáveis ​​categóricas e contínuas serão analisadas pelo teste qui-quadrado e teste t de Student, respectivamente. Para variáveis ​​contínuas com outliers, o teste não paramétrico será usado. A análise da resposta histológica incluirá apenas aqueles que recebem a biópsia pré e pós-tratamento.