Pegasys Plus Entecavir versus Entecavir samotný pro hepatitidu Buďte antigen-pozitivní chronická hepatitida B

V současné době existuje několik antivirových léčeb účinných pro potlačení replikace viru, ale stále se nepodařilo vyléčit infekci HBV u pacientů s chronickou hepatitidou B. Krátkodobým cílem léčby je tedy kontrola aktivity hepatitidy, získání sérokonverze antigenu hepatitidy B (HBeAg). a ke zlepšení nekrozánětlivé aktivity a fibrózy jater. K léčbě chronické hepatitidy B je v současnosti celosvětově schváleno šest léků: konvenční IFN (IFN) alfa, lamivudin (LAM), adefovir-dipivoxil (ADV), pegylovaný IFN (Peg-IFN) alfa, entekavir (ETV) a nově telbivudin (LdT). Konvenční monoterapie IFN alfa má úzký rozsah účinnosti, je spojena s několika nežádoucími účinky a je nepohodlná kvůli častým injekcím. Lamivudin je lépe snášen; ale virologická odpověď na lamivudin často není trvalá a prodloužená léčba lamivudinem je běžně spojena se vznikem mutantů HBV rezistentních na léky. Adefovir-dipivoxil je účinný a byl schválen pro léčbu chronické hepatitidy B v mnoha zemích, ale je nefrotoxický v dávkách vyšších než 10 mg denně po dlouhou dobu. Ukázalo se, že pegylovaný IFN alfa je lepší než konvenční IFN alfa a lamivudin a byl již schválen pro léčbu chronické hepatitidy B. Celkově lze uspokojivé virologické a sérologické odpovědi dosáhnout použitím samotného pegylovaného IFN alfa přibližně u 30–44 % těchto pacientů. Entecavir, karbocyklický deoxyguanosinový analog, který je účinný proti HBV dosud neléčené a rezistentní na lamivudin i adefovir dipivoxyl, je nejúčinnější anti-HBV látka, jaká kdy byla objevena. Kromě toho je míra 4leté lékové rezistence <1,0 % u vybraných pacientů dosud neléčených lamivudinem. LdT je další thymidinový nukleosidový analog se silnou in vitro aktivitou proti HBV a schválený pro CHB. Nedávné studie GLOBE fáze III prokázaly, že tato látka je účinnější při léčbě chronické hepatitidy B HBeAg+ve a záporně než lamivudin. Rezistence na telbivudin však byla zaznamenána u přibližně 10 % subjektů po 104týdenní nepřetržité léčbě, i když stále méně než u pacientů užívajících lamivudin.

Ačkoli nejlepší volba léčby chronické hepatitidy B není dosud objasněna, určité terapeutické koncepty by mohly být odvozeny ze zkušeností s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV). Hlavním pokrokem v léčbě hepatitidy C nebo infekce HIV byl vývoj kombinované terapie. Zda může kombinovaná léčba pomocí Peg-IFN alfa-2a plus ETV dosáhnout dlouhodobého příznivého účinku proti samotné ETV, není objasněno. Předchozí jednoramenná pilotní studie naznačila, že podobná kombinovaná terapie může být přínosná u pacientů s chronickou hepatitidou B. V tomto návrhu tedy předpokládáme, že účinnost při použití kombinované terapie s pegylovaným IFN alfa-2a plus ETV je lepší než při použití Samotná ETV v tom, že Peg-IFN může obnovit imunitu hostitele proti HBV a prodloužená ETV může maximalizovat virovou supresi.

Cílem této klinické studie je vyhodnotit účinnost kombinace Peg-IFN alfa-2a v dávce 180 mcg podávané subkutánně týdně a ETV 0,5 mg denně po dobu 24 týdnů s následnou monoterapií ETV 0,5 mg denně po dobu dalších 120 týdne oproti ETV 0,5 mg denně v monoterapii po dobu 144 týdnů u pacientů s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B. Půjde o otevřenou, randomizovanou, srovnávací, multicentrickou klinickou studii. Rekrutovaní pacienti budou rovnoměrně randomizováni do dvou léčebných skupin. Doba sledování bez léčby bude u obou skupin pacientů 48 týdnů. U všech subjektů bude hodnocena ztráta HBeAg, přítomnost anti-HBe, ztráta HBsAg, přítomnost anti-HBs, suprese HBV DNA a normalizace sérové ​​ALT na konci léčby a na konci sledování. Genotypová a virologická rezistence vůči ETV bude také hodnocena na začátku a na konci 1., 2. a 3. roku.

Očekáváme, že míra sérokonverze HBeAg, primárního parametru účinnosti, bude na konci 3leté terapie entekavirem přibližně 35 %, ale na konci 24týdenního sledování po léčbě se sníží na 30 %. Předpokládáme také, že při kombinaci přípravku Pegasys bude míra sérokonverze na konci léčby 50 % a na konci 24týdenního sledování po léčbě by mohla být 45 %. Při 5% hladině nominální významnosti (jednostranné) poskytne 128 pacientů na skupinu v poměru 1:1 (celkem 256 pacientů) 80% schopnost detekovat 15% rozdíl v míře odpovědi na léčbu mezi skupinou I a II. Protože se bude jednat o 4letou studii pro každého pacienta, předpokládáme, že míra předčasného ukončení může být až 15 %. V souladu s tím bude přijato celkem 294 pacientů, aby bylo možné zohlednit až 15% míru předčasného ukončení.

Závěrečná analýza bude provedena, když všichni pacienti dokončí 144týdenní léčbu a 48 týdnů sledování. Primární a sekundární parametry účinnosti budou hodnoceny analýzou záměru léčby. Pro četnost odpovědí u jednotlivých skupin pacientů bude poskytnut přesný (jednostranný) 95% interval spolehlivosti z binomického rozdělení. Všechny kategoriální a spojité proměnné budou analyzovány chí-kvadrát testem a Studentovým t testem. Pro spojité proměnné s odlehlými hodnotami bude místo toho použit neparametrický test. Analýza histologické odpovědi bude zahrnovat pouze ty, kteří dostanou biopsii před a po léčbě.