Pegasys Plus Entecavir Versus Entecavir da solo per l'epatite Essere antigene-positivo per l'epatite cronica B

Attualmente esistono diversi trattamenti antivirali efficaci per la soppressione della replicazione virale, ma ancora non sono riusciti a curare l'infezione da HBV nei pazienti con epatite B cronica. e per migliorare l'attività necroinfiammatoria e la fibrosi del fegato. Sei farmaci sono stati attualmente approvati in tutto il mondo per il trattamento dell'epatite cronica B: IFN convenzionale (IFN) alfa, lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), IFN pegilato (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV) e recentemente telbivudina (LdT). La monoterapia convenzionale con IFN alfa ha una gamma ristretta di efficacia, è associata a diversi effetti avversi ed è scomoda a causa delle frequenti iniezioni. La lamivudina è meglio tollerata; ma la risposta virologica alla lamivudina spesso non è durevole e il trattamento prolungato con lamivudina è comunemente associato alla comparsa di mutanti HBV resistenti ai farmaci. Adefovir dipivoxil è efficace ed è stato approvato per il trattamento dell'epatite cronica B in molti paesi, ma è nefrotossico a dosi superiori a 10 mg al giorno per lungo tempo. L'IFN alfa pegilato si è dimostrato superiore all'IFN alfa e alla lamivudina convenzionali ed è già stato approvato per il trattamento dell'epatite B cronica. di questi pazienti. L'entecavir, un analogo carbociclico della deossiguanosina, attivo contro l'HBV naïve e resistente sia alla lamivudina che all'adefovir dipivoxil, è il più potente agente anti-HBV mai scoperto. Inoltre, il tasso di resistenza ai farmaci a 4 anni è <1,0% in pazienti selezionati naïve alla lamivudina. LdT è un altro analogo nucleosidico della timidina con una potente attività in vitro contro l'HBV e approvato per CHB. Recenti studi GLOBE di fase III hanno dimostrato che questo agente è più efficace nel trattamento dell'epatite B cronica HBeAg+ve e -ve rispetto alla lamivudina. Tuttavia, la resistenza alla telbivudina è stata osservata in circa il 10% dei soggetti dopo 104 settimane di terapia continua, sebbene ancora inferiore a quella nei pazienti trattati con lamivudina.

Sebbene la migliore scelta terapeutica per l'epatite cronica B non sia stata ancora chiarita, alcuni concetti terapeutici potrebbero derivare dall'esperienza del trattamento di pazienti con epatite cronica C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Un importante progresso nel trattamento dell'epatite C o dell'infezione da HIV è stato lo sviluppo della terapia di combinazione. Non è stato chiarito se la terapia di combinazione che utilizza Peg-IFN alfa-2a più ETV possa ottenere un effetto benefico a lungo termine contro l'ETV da solo. Un precedente studio pilota a braccio singolo ha suggerito che una simile terapia di combinazione può essere utile nei pazienti con epatite cronica B. In questa proposta, ipotizziamo quindi che l'efficacia utilizzando la terapia di combinazione con IFN pegilato alfa-2a più ETV sia superiore a quella utilizzando L'ETV da solo in quanto Peg-IFN può ripristinare l'immunità dell'ospite contro l'HBV e l'ETV prolungato può massimizzare la soppressione virale.

L'obiettivo di questo studio clinico è valutare l'efficacia della combinazione di Peg-IFN alfa-2a alla dose di 180 mcg somministrati per via sottocutanea a settimana e ETV 0,5 mg al giorno per 24 settimane seguite da ETV 0,5 mg al giorno in monoterapia per ulteriori 120 settimane rispetto a ETV 0,5 mg al giorno in monoterapia per 144 settimane in pazienti con epatite cronica B HBeAg-positiva. Sarà uno studio clinico in aperto, randomizzato, comparativo, multicentrico. I pazienti reclutati saranno ugualmente randomizzati in due gruppi di trattamento. Il periodo di follow-up senza trattamento sarà di 48 settimane in entrambi i gruppi di pazienti. Tutti i soggetti saranno valutati per la perdita di HBeAg, la presenza di anti-HBe, la perdita di HBsAg, la presenza di anti-HBs, la soppressione del DNA dell'HBV e la normalizzazione dell'ALT sierica alla fine del trattamento e alla fine del follow-up. La resistenza genotipica e virologica all'ETV sarà valutata anche al basale e alla fine degli anni 1, 2 e 3.

Prevediamo che il tasso di sieroconversione HBeAg, parametro primario di efficacia, sarà di circa il 35% alla fine della terapia con entecavir di 3 anni, ma diminuirà al 30% alla fine del follow-up post-trattamento di 24 settimane. Prevediamo inoltre che combinando Pegasys, il tasso di sieroconversione alla fine del trattamento sia del 50% e alla fine del follow-up post-trattamento di 24 settimane potrebbe essere del 45%. Con un livello di significatività nominale del 5% (unilaterale), 128 pazienti per gruppo con un rapporto 1:1 (per un totale di 256 pazienti) forniranno l'80% di potenza per rilevare una differenza del 15% nei tassi di risposta al trattamento tra il gruppo I e II. Poiché questo sarà uno studio di 4 anni per ogni paziente, prevediamo quindi che il tasso di abbandono possa raggiungere il 15%. Di conseguenza, verrà reclutato un totale di 294 pazienti, al fine di tenere conto di un tasso di abbandono fino al 15%.

Un'analisi finale sarà condotta quando tutti i pazienti avranno completato il trattamento di 144 settimane e 48 settimane di follow-up. I parametri di efficacia primari e secondari saranno valutati mediante un'analisi di intenzione al trattamento. Verrà fornito un intervallo di confidenza al 95% esatto (a una coda) dalla distribuzione binomiale per i tassi di risposta nei singoli gruppi di pazienti. Tutte le variabili categoriche e continue saranno analizzate rispettivamente mediante il test chi-quadro e il test t di Student. Per le variabili continue con valori anomali, verrà invece utilizzato il test non parametrico. L'analisi della risposta istologica includerà solo coloro che ricevono la biopsia pre e post trattamento.