Pegasys Plus Entecavir im Vergleich zu Entecavir allein bei Hepatitis bei Antigen-positiver chronischer Hepatitis B

Derzeit gibt es mehrere antivirale Behandlungen, die zur Unterdrückung der Virusreplikation wirksam sind, die HBV-Infektion bei Patienten mit chronischer Hepatitis B jedoch nicht heilen können. Die kurzfristigen Behandlungsziele bestehen daher darin, die Hepatitis-Aktivität zu kontrollieren und eine Serokonversion des Hepatitis-B-e-Antigens (HBeAg) zu erreichen und zur Verbesserung der nekroinflammatorischen Aktivität und der Leberfibrose. Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B sind derzeit weltweit sechs Medikamente zugelassen: konventionelles IFN (IFN) alfa, Lamivudin (LAM), Adefovirdipivoxil (ADV), pegyliertes IFN (Peg-IFN) alfa, Entecavir (ETV) und seit Kurzem auch Telbivudin (LdT). Die konventionelle Monotherapie mit IFN alfa hat einen begrenzten Wirkungsbereich, ist mit mehreren Nebenwirkungen verbunden und aufgrund der häufigen Injektionen unpraktisch. Lamivudin wird besser vertragen; Die virologische Reaktion auf Lamivudin ist jedoch häufig nicht dauerhaft und eine längere Behandlung mit Lamivudin ist häufig mit dem Auftreten arzneimittelresistenter HBV-Mutanten verbunden. Adefovirdipivoxil ist wirksam und in vielen Ländern zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen, wirkt jedoch bei Dosen über 10 mg pro Tag über einen längeren Zeitraum nephrotoxisch. Pegyliertes IFN alfa hat sich als überlegen gegenüber herkömmlichem IFN alfa und Lamivudin erwiesen und wurde bereits für die Behandlung chronischer Hepatitis B zugelassen. Insgesamt konnten mit pegyliertem IFN alfa allein bei etwa 30–44 % zufriedenstellende virologische und serologische Reaktionen erzielt werden. dieser Patienten. Entecavir, ein carbozyklisches Desoxyguanosin-Analogon, das sowohl gegen Lamivudin- als auch Adefovirdipivoxil-naives und -resistentes HBV wirksam ist, ist das wirksamste Anti-HBV-Mittel, das jemals entdeckt wurde. Darüber hinaus beträgt die 4-Jahres-Arzneimittelresistenzrate bei ausgewählten Lamivudin-naiven Patienten <1,0 %. LdT ist ein weiteres Thymidin-Nukleosid-Analogon mit starker In-vitro-Aktivität gegen HBV und für CHB zugelassen. Jüngste Phase-III-GLOBE-Studien haben gezeigt, dass dieses Mittel bei der Behandlung von HBeAg+ve und -ve chronischer Hepatitis B wirksamer ist als Lamivudin. Allerdings wurde bei etwa 10 % der Probanden nach 104-wöchiger Dauertherapie eine Resistenz gegen Telbivudin festgestellt, wenn auch immer noch weniger als bei Patienten, die Lamivudin erhielten.

Obwohl die beste Behandlungsoption für chronische Hepatitis B noch nicht geklärt ist, könnten bestimmte Therapiekonzepte aus den Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C oder einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) abgeleitet werden. Ein großer Fortschritt bei der Behandlung von Hepatitis C oder HIV-Infektionen war die Entwicklung der Kombinationstherapie. Ob die Kombinationstherapie mit Peg-IFN alfa-2a plus ETV einen langfristigen positiven Effekt gegen ETV allein erzielen kann, ist nicht geklärt. Eine frühere einarmige Pilotstudie deutete darauf hin, dass eine ähnliche Kombinationstherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B von Vorteil sein könnte. In diesem Vorschlag gehen wir daher davon aus, dass die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit pegyliertem IFN alfa-2a plus ETV der Wirksamkeit der Kombinationstherapie überlegen ist ETV allein, da Peg-IFN die Immunität des Wirts gegen HBV wiederherstellen kann, und verlängertes ETV kann die Virussuppression maximieren.

Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin, die Wirksamkeit der Kombination von Peg-IFN alfa-2a in einer Dosis von 180 µg, subkutan pro Woche verabreicht, und 0,5 mg ETV täglich für 24 Wochen, gefolgt von einer täglichen Monotherapie mit 0,5 mg ETV für weitere 120 Wochen, zu bewerten Wochen im Vergleich zu ETV 0,5 mg täglicher Monotherapie über 144 Wochen bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B. Es handelt sich um eine offene, randomisierte, vergleichende, multizentrische klinische Studie. Die rekrutierten Patienten werden zu gleichen Teilen in zwei Behandlungsgruppen randomisiert. Die behandlungsfreie Nachbeobachtungszeit beträgt in beiden Patientengruppen 48 Wochen. Alle Probanden werden am Ende der Behandlung und am Ende der Nachbeobachtung auf den Verlust von HBeAg, das Vorhandensein von Anti-HBe, den Verlust von HBsAg, das Vorhandensein von Anti-HBs, die Unterdrückung der HBV-DNA und die Normalisierung der Serum-ALT untersucht. Die genotypische und virologische Resistenz gegen ETV wird ebenfalls zu Studienbeginn und am Ende der Jahre 1, 2 und 3 beurteilt.

Wir gehen davon aus, dass die HBeAg-Serokonversionsrate, der primäre Wirksamkeitsparameter, am Ende der dreijährigen Entecavir-Therapie bei etwa 35 % liegen wird, am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung jedoch auf 30 % sinken wird. Wir gehen auch davon aus, dass durch die Kombination von Pegasys die Serokonversionsrate am Ende der Behandlung 50 % beträgt und am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtungszeit 45 % betragen könnte. Bei einem nominalen Signifikanzniveau von 5 % (einseitig) liefern 128 Patienten pro Gruppe im Verhältnis 1:1 (insgesamt 256 Patienten) eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 15 % in den Ansprechraten auf die Behandlung zwischen Gruppe I und zu erkennen II. Da es sich um eine 4-Jahres-Studie für jeden Patienten handelt, gehen wir davon aus, dass die Abbrecherquote bis zu 15 % betragen kann. Demnach werden insgesamt 294 Patienten rekrutiert, was einer Abbrecherquote von bis zu 15 % Rechnung trägt.

Eine abschließende Analyse wird durchgeführt, wenn alle Patienten die 144-wöchige Behandlung und die 48-wöchige Nachbeobachtung abgeschlossen haben. Primäre und sekundäre Wirksamkeitsparameter werden durch eine Intention-to-Treat-Analyse bewertet. Für die Rücklaufquoten in einzelnen Patientengruppen werden genaue (einseitige) 95 %-Konfidenzintervalle aus der Binomialverteilung bereitgestellt. Alle kategorialen und kontinuierlichen Variablen werden mittels Chi-Quadrat-Test bzw. Student-t-Test analysiert. Für kontinuierliche Variablen mit Ausreißern wird stattdessen ein nichtparametrischer Test verwendet. Die Analyse der histologischen Reaktion umfasst nur diejenigen, die die Biopsie vor und nach der Behandlung erhalten.