Haploidentical Natural Killer (NK) celler hos patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom

Eksperimentel terapi:

NK-celler er en del af immunsystemet (de celler i kroppen, der naturligt bekæmper sygdom og infektion). NK-celler kan nogle gange ødelægge tumorceller, og de kan være bedre til at ødelægge tumorceller, når NK-cellerne er "mismatchede" for visse proteiner kaldet humane leukocytantigener (HLA). Dette kan bestemmes ved at se på donorens og modtagerens HLA-typer og ved at tjekke for andre specialiserede proteiner på donorens NK-celler (kaldet dræberimmunoglobulinreceptorer [KIR]).

NK-cellerne vil blive opsamlet fra donorens blod og derefter behandlet ved hjælp af en eksperimentel enhed kaldet en CliniMACS enhed. Denne enhed er designet til at adskille NK-cellerne fra resten af ​​donorens indsamlede hvide blodlegemer ved hjælp af en speciel magnet. Inden de infunderes i modtageren (dig, hvis du vælger at deltage), vil de indsamlede NK-celler blive behandlet med et undersøgelsesmiddel kaldet interleukin-2 (IL-2) for at forsøge at aktivere NK-cellernes dræbende evne. Du vil også modtage IL-2-injektioner for at forsøge at hjælpe NK-cellerne med at overleve efter infusion og muligvis øge antallet.

Screeningstest:

Inden for 28 dage før du kan påbegynde behandling på denne undersøgelse, vil du have "screeningstests" for at hjælpe undersøgelseslægen med at beslutte, om du er berettiget til at deltage i denne undersøgelse. Følgende test vil blive udført:

• For at kontrollere sygdommens status vil du få udført knoglemarvsaspirationer og biopsier. For at indsamle en knoglemarvsbiopsi og aspirere, bedøves op til 2 områder af hofteknoglen med bedøvelse, og en lille mængde knoglemarv og knogle trækkes tilbage gennem en nål.
• For endnu en kontrol af sygdommens status skal du højst sandsynligt have computertomografi (CT)-scanninger af nakke, bihuler, bryst, maveområde (mave) og hofteområde (bækken) og hjernen.
• Hvis lægen mener, det er nødvendigt, vil sygdommens status også blive kontrolleret med standard/rutineprøver såsom positron emission tomography (PET) scanninger, iod-131-meta-iodobenzylguanidin (MIBG - en test, der bruger injiceret radioaktivt materiale) og en speciel scanner til at lokalisere en tumor) og/eller en knoglescanning.
• For at måle din puls og niveauet af ilt i blodet vil du få en pulsoximetritest. Denne test bruger en tøjklemmeformet enhed, der går på fingeren i cirka et minut.
• Du vil have en fysisk undersøgelse, herunder måling af vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, temperatur og vejrtrækningsfrekvens).
• Din sygehistorie vil blive registreret.
• Der vil blive tappet blod (ca. 4 spiseskefulde) til rutinemæssige tests og for at kontrollere for sygdomme (infektioner såsom human immundefektvirus [HIV]). Du vil blive fortalt resultaterne af denne test for eventuelle sygdomme. Hvis du har en af ​​disse infektioner, vil du sandsynligvis ikke være i stand til at deltage i denne undersøgelse.
• Urin eller yderligere 4 teskefulde blod kan også udtages til andre rutinemæssige tests for at kontrollere sygdomsstatus.
• Blod (op til 6 spiseskefulde) vil blive tappet og brugt til at teste for HLA- og KIR-typning, og du og donoren vil få at vide resultaterne af denne test.
• Kvinder, der kan få børn, skal have en negativ serumgraviditetstest (som en del af blodprøven beskrevet ovenfor, eller eventuelt yderligere 1 tsk).

Disse screeningstests skal også gentages før en yderligere NK-celleinfusion til denne undersøgelse for at se, om du fortsat er berettiget til at modtage en. Dette vil blive beskrevet yderligere nedenfor.

Identifikation af en berettiget donor:

Din slægtning, som skal dele halvdelen af ​​dine HLA-gener for at være berettiget til undersøgelsen, vil blive testet for at se, om hans eller hendes KIR-molekyle har den "mismatch", som forskerne mener burde hjælpe donorens NK-celler til at målrette tumorcellerne i din legeme.

Donorens blod vil også blive testet for at beskytte mod muligheden for at overføre en infektion til dig under NK-celle-infusionen.

Prøver af donorens blod vil blive brugt til at hjælpe forskere med at udvikle fremtidige tests, der vil blive brugt til at spore, hvor længe de infunderede NK-celler overlever og fungerer i modtagernes kroppe. For at hjælpe med at spore cellerne efter infusion foretrækker forskerne (men kræver ikke), at hvis du er en kvindelig modtager, skal din donor være en mand, og hvis du er en mandlig modtager, skal din donor være en kvinde.

Konditioneringsfase:

Hvis du viser dig at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, vil du starte "konditioneringsfasen" af denne undersøgelse inden for 4 uger efter screeningtestene. I løbet af 6 dage vil du modtage kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin for at svække dit immunsystem for at hjælpe overlevelsen af ​​de infunderede NK-celler, og derefter mesna for at beskytte din blære mod bivirkninger, som cyclophosphamid kan forårsage.

Cyclophosphamid, fludarabin og mesna vil fortrinsvis blive infunderet gennem et indlagt kateter (et rør, der forbliver i en vene, såsom tunnel i armen eller gennem brystet). Hvis du allerede har et indlagt kateter, behøver du ikke at få lagt et nyt. Hvis et nyt kateter er nødvendigt, vil du dog blive bedt om at underskrive en separat informeret samtykkeerklæring for dets placering.

Konditioneringsplanen er følgende:

- Fra og med 6 dage før NK-celleinfusionen (betragtes som dag -6) og én gang dagligt til og med dag -2, vil du modtage fludarabin via vene i løbet af ca. 30 minutter.

På dag -5 og -4 vil du modtage cyclophosphamid via vene, over ca. 2 timer hver gang.

- Fem gange om dagen på dag -5 og -4 vil du modtage mesna via en vene, over omkring 15 minutter hver gang.

Infusion af NK-celler:

På dag 0 vil du modtage NK-cellerne via vene, helst gennem et indlagt kateter. Lægen vil beslutte, hvor mange NK-celler der skal infunderes, hvilket vil påvirke, hvor længe infusionen varer, men normalt varer den mindre end 1 time.

For at hjælpe med at forhindre en allergisk reaktion på de infunderede celler (såsom feber og kulderystelser), vil du modtage Benadryl (diphenhydramin) via vene i løbet af 15-30 minutter og Tylenol (acetaminophen) gennem munden. Du vil også modtage væske via vene for at hjælpe med at mindske risikoen for nyreskade.

Du eller en pårørende vil blive trænet i, hvordan du selv udfører IL-2-injektioner. Dette lægemiddel vil blive injiceret under huden i 9 doser i løbet af 3 uger.

Hvis lægen beslutter, at du ikke er berettiget til at modtage NK-celle-infusionen på dag 0, vil du blive taget fra studiet uden at modtage donorens NK-celler. De indsamlede NK-celler bliver smidt ud.

Blodprøve til måling af NK-celleoverlevelse:

Blod (op til 4 teskefulde hver gang) vil blive tappet og testet for at se, hvor længe NK-cellerne overlever i din krop. Dette blod vil blive udtaget på dag 0 (før NK-celleinfusionen og igen 2 timer senere) og på dag 2, 7, 14, 21 og 28. (Det er muligt, at denne blodprøveplan stopper tidligere, hvis sygdommen bliver værre, eller de infunderede NK-celler ikke længere kan ses.)

Mulig yderligere NK-celleinfusion:

Hvis neuroblastomet reagerer, og du ikke fik en ny utålelig bivirkning fra NK-cellerne, kan du være berettiget til at modtage 1 ekstra infusion af NK-celler. Hvis det er tilfældet, vil resten af ​​undersøgelsesprocedurerne være de samme som før (screeningstestene for at bestemme din berettigelse, kravet om, at donoren stadig er berettiget, konditioneringsfasen med kemoterapi, IL-2-injektionerne og blodprøverne) . Du skal bruge samme donor som før, hvis han eller hun stadig er berettiget.

Hospitalsindlæggelse:

For at du kan overvåges for bivirkninger, skal du blive på hospitalet fra dag -6 til efter NK-celleinfusionen (eller længere, hvis det er medicinsk nødvendigt).

Opfølgningsbesøg:

Efter din sidste NK-celle-infusion vil du vende tilbage til opfølgningsbesøg mindst 3 gange om ugen i løbet af de første 3 uger. Herefter vil du vende tilbage til opfølgningsbesøg omkring Dag +28 og igen 3 måneder efter sidste NK-celleinfusion. Efter dit 3 måneders besøg vil du blive bedt om at vende tilbage til opfølgningsbesøg hver 3. måned indtil et år efter den sidste NK-celleinfusion. Nedenfor er en tidsplan for, hvad der vil blive gjort ved hvert besøg:

• Indledende 3 uger efter infusion (3 gange om ugen):
• Eventuelle ændringer i din sygehistorie vil blive registreret, og en fysisk undersøgelse vil blive udført.
• Blod (op til 2 spiseskefulde) vil blive udtaget til rutinetests.

Dag 28, 3, 6, 9 og 12 måneder efter infusionsbesøg:

• Eventuelle ændringer i din sygehistorie vil blive registreret, og en fysisk undersøgelse vil blive udført.
• Blod (op til 2 spiseskefulde) vil blive udtaget til rutinetests.
• Urin eller yderligere 4 teskefulde blod kan udtages til andre rutinemæssige tests for at kontrollere sygdomsstatus.
• CT-scanninger af nakke, sinus, bryst, mave og bækken vil blive udført, og en CT af hjernen kan også udføres, hvis undersøgelseslægen føler, at det er nødvendigt.

MIBG-scanning kan udføres, hvis din tumor tidligere var positiv på MIBG-scanning, eller hvis din læge mener, at det er nødvendigt.

-Knoglemarvsbiopsier/-aspirationer kan udføres én gang i den første måned, og kan derefter udføres ved hvert besøg, hvis du havde neuroblastom i knoglemarven på det tidspunkt, du startede på undersøgelsen, eller hvis din læge mener, det er nødvendigt.

PET-scanning og/eller knoglescanning kan udføres engang i måned 2 eller 3, og igen i måned 6-12, hvis din læge mener, at det er nødvendigt.

Dette er en undersøgelse. Cyclophosphamid, fludarabin, mesna og IL-2 er kommercielt tilgængelige, men ikke FDA godkendt til brug ved neuroblastom. Injektion af IL-2 under huden er ikke FDA godkendt til brug til at øge produktionen af ​​NK-celler. CliniMACS-enheden er ikke kommercielt tilgængelig eller FDA-godkendt. Infusion af NK-celler hos patienter med neuroblastom betragtes også som eksperimentelt. På nuværende tidspunkt og til dette formål bruges NK-celle-infusioner og CliniMACS-enheden kun til forskning.

Op til 10 modtagere og 10 donorer vil deltage i denne undersøgelse. Alle vil blive tilmeldt M. D. Anderson.