Haploidentické přirozené zabíječské (NK) buňky u pacientů s relapsem nebo refrakterním neuroblastomem

Experimentální terapie:

NK buňky jsou součástí imunitního systému (buňky v těle, které přirozeně bojují s nemocemi a infekcí). NK buňky mohou někdy zničit nádorové buňky a mohou být lepší v ničení nádorových buněk, když se NK buňky „neshodují“ s určitými proteiny nazývanými lidské leukocytární antigeny (HLA). To lze určit pohledem na typy HLA dárce a příjemce a kontrolou dalších specializovaných proteinů na NK buňkách dárce (nazývaných zabíječské imunoglobulinové receptory [KIR]).

NK buňky budou odebrány z krve dárce a následně zpracovány pomocí experimentálního zařízení zvaného zařízení CliniMACS. Toto zařízení je navrženo tak, aby pomocí speciálního magnetu oddělilo NK buňky od zbytku bílých krvinek odebraných dárcem. Před podáním infuze příjemci (vy, pokud se rozhodnete zúčastnit), budou odebrané NK buňky ošetřeny studovaným lékem zvaným interleukin-2 (IL-2), aby se pokusila aktivovat schopnost NK buněk zabíjet. Dostanete také injekce IL-2, abyste se pokusili pomoci NK buňkám přežít po infuzi a případně zvýšit jejich počet.

Screeningové testy:

Do 28 dnů před zahájením léčby v této studii budete mít „screeningové testy“, které pomohou lékaři studie rozhodnout, zda jste způsobilí se této studie zúčastnit. Budou provedeny následující testy:

• Pro kontrolu stavu onemocnění vám budou provedeny aspirace kostní dřeně a biopsie. K odběru biopsie kostní dřeně a aspirátu se znecitliví až 2 oblasti kyčelní kosti pomocí anestetika a malé množství kostní dřeně a kosti se odebere jehlou.
• Pro další kontrolu stavu onemocnění budete s největší pravděpodobností potřebovat počítačovou tomografii (CT) krku, dutin, hrudníku, oblasti žaludku (břicha) a oblasti kyčle (pánve) a mozku.
• Pokud se lékař domnívá, že je to nutné, bude stav onemocnění také zkontrolován standardními/rutinními testy, jako je skenování pozitronovou emisní tomografií (PET), jód-131-meta-jodbenzylguanidin (MIBG – test, který využívá injekčně radioaktivní materiál a speciální skener pro lokalizaci nádoru) a/nebo kostní sken.
• Chcete-li změřit srdeční frekvenci a hladinu kyslíku v krvi, budete mít test pulzní oxymetrie. Při tomto testu se používá zařízení ve tvaru kolíčku na prádlo, které jde na prst asi minutu.
• Budete mít fyzickou prohlídku, včetně měření vitálních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence, teplota a frekvence dýchání).
• Vaše anamnéza bude zaznamenána.
• Krev (asi 4 polévkové lžíce) bude odebrána pro rutinní testy a pro kontrolu nemocí (infekce, jako je virus lidské imunodeficience [HIV]). Budou vám sděleny výsledky tohoto testu na jakékoli nemoci. Pokud máte některou z těchto infekcí, pravděpodobně se nebudete moci zúčastnit této studie.
• Moč nebo další 4 čajové lžičky krve mohou být také odebrány pro další rutinní testy ke kontrole stavu onemocnění.
• Krev (až 6 polévkových lžic) bude odebrána a použita k testování typizace HLA a KIR a vám a dárci budou sděleny výsledky tohoto testu.
• Ženy, které mohou mít děti, musí mít negativní těhotenský test v séru (jako součást výše popsaného krevního vzorku, případně navíc 1 čajovou lžičku).

Tyto screeningové testy by bylo také nutné opakovat před další infuzí NK buněk pro tuto studii, aby se zjistilo, zda máte i nadále nárok na infuzi. To bude dále popsáno níže.

Identifikace oprávněného dárce:

Váš příbuzný, který musí sdílet polovinu vašich HLA genů, aby se mohl zúčastnit studie, bude testován, aby se zjistilo, zda jeho molekula KIR vykazuje „nesoulad“, o kterém se vědci domnívají, že by měl pomoci dárcovským NK buňkám zaměřit se na nádorové buňky ve vašem tělo.

Krev dárce bude také testována, aby se zabránilo možnosti přenosu infekce na vás během infuze NK buněk.

Vzorky krve dárce budou použity k tomu, aby pomohly výzkumníkům vyvinout budoucí testy, které se použijí ke sledování toho, jak dlouho infúzní NK buňky přežijí a fungují v tělech příjemců. Aby bylo možné sledovat buňky po infuzi, vědci upřednostňují (ale nevyžadují), že pokud jste žena, vaším dárcem by měl být muž, a pokud jste muž, vaším dárcem by měla být žena.

Fáze kondicionování:

Pokud se ukáže, že jste způsobilí k účasti v této studii, zahájíte „kondiční“ fázi této studie do 4 týdnů po screeningových testech. V průběhu 6 dnů budete dostávat chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem k oslabení imunitního systému, aby se napomohlo přežití infuzí podaných NK buněk, a poté mesna k ochraně vašeho močového měchýře před vedlejšími účinky, které může způsobit cyklofosfamid.

Cyklofosfamid, fludarabin a mesna budou přednostně podávány infuzí zavedeným katétrem (trubice, která zůstává v žíle, například tunelem v paži nebo přes hrudník). Pokud již máte zaveden zavedený katétr, nebudete muset zavádět nový. Pokud je však potřeba nový katétr, budete požádáni, abyste podepsali samostatný formulář informovaného souhlasu s jeho umístěním.

Harmonogram kondicionování je následující:

-Počínaje 6 dnů před infuzí NK buněk (považováno za den -6) a jednou denně do dne -2 budete dostávat fludarabin žilou po dobu přibližně 30 minut.

Ve dnech -5 a -4 budete dostávat cyklofosfamid žilou, pokaždé po dobu asi 2 hodin.

-Pětkrát denně ve dnech -5 a -4 budete dostávat mesnu žilou, pokaždé po dobu asi 15 minut.

Infuze NK buněk:

V den 0 dostanete NK buňky žilou, nejlépe zavedeným katetrem. O tom, jaké množství NK buněk bude infuzí podáváno, rozhodne lékař, což ovlivní dobu trvání infuze, obvykle však trvá méně než 1 hodinu.

Aby se zabránilo alergické reakci na infuzní buňky (jako je horečka a zimnice), dostanete Benadryl (difenhydramin) žilou po dobu 15-30 minut a Tylenol (acetaminofen) ústy. Budete také dostávat tekutiny žilou, aby se snížilo riziko poškození ledvin.

Vy nebo váš pečovatel budete proškoleni v tom, jak si sami provádět injekce IL-2. Tento lék bude aplikován pod kůži v 9 dávkách v průběhu 3 týdnů.

Pokud lékař rozhodne, že nemáte nárok na infuzi NK buněk v den 0, budete vyřazeni ze studie, aniž byste dostali dárcovy NK buňky. Sebrané NK buňky budou vyhozeny.

Krevní test pro měření přežití NK buněk:

Krev (až 4 čajové lžičky pokaždé) bude odebrána a testována, aby se zjistilo, jak dlouho NK buňky přežijí ve vašem těle. Tato krev bude odebrána v den 0 (před infuzí NK buněk a znovu o 2 hodiny později) a ve dnech 2, 7, 14, 21 a 28. (Je možné, že tento plán odběru krve se zastaví dříve, pokud se onemocnění zhorší nebo již nebudou vidět NK buňky podané infuzí.)

Možná další infuze NK buněk:

Pokud neuroblastom zareaguje a netrpíte žádným novým nesnesitelným vedlejším účinkem NK buněk, můžete mít nárok na 1 další infuzi NK buněk. Pokud ano, zbytek studijních postupů bude stejný jako dříve (screeningové testy k určení vaší způsobilosti, požadavek, aby byl dárce stále způsobilý, fáze kondicionování s chemoterapií, injekce IL-2 a krevní testy) . Musíte použít stejného dárce jako dříve, pokud je stále způsobilý.

Hospitalizace:

Abyste mohli být sledováni kvůli nežádoucím účinkům, budete muset zůstat v nemocnici od -6. dne až do po infuzi NK buněk (nebo déle, pokud je to z lékařského hlediska nutné).

Následné návštěvy:

Po poslední infuzi NK buněk se budete vracet na kontrolní návštěvy alespoň 3krát týdně během prvních 3 týdnů. Poté se vrátíte na kontrolní návštěvy kolem dne +28 a znovu 3 měsíce po poslední infuzi NK buněk. Po 3měsíční návštěvě budete požádáni, abyste se každé 3 měsíce do jednoho roku po poslední infuzi NK buněk vrátili na kontrolní návštěvy. Níže je uveden plán toho, co se bude dělat při každé návštěvě:

• Počáteční 3 týdny po infuzi (3krát týdně):
• Jakékoli změny ve vaší anamnéze budou zaznamenány a bude provedeno fyzické vyšetření.
• Krev (až 2 polévkové lžíce) bude odebrána pro rutinní testy.

28. den, 3, 6, 9 a 12 měsíců po infuzních návštěvách:

• Jakékoli změny ve vaší anamnéze budou zaznamenány a bude provedeno fyzické vyšetření.
• Krev (až 2 polévkové lžíce) bude odebrána pro rutinní testy.
• Moč nebo další 4 čajové lžičky krve mohou být odebrány pro další rutinní testy ke kontrole stavu onemocnění.
• Budou provedeny CT skeny krku, sinusů, hrudníku, břicha a pánve a může být také provedeno CT mozku, pokud se lékař studie domnívá, že je to nutné.

MIBG sken může být proveden, pokud byl váš nádor v minulosti pozitivní na MIBG skenu nebo pokud to váš lékař považuje za nutné.

-Biopsie/aspirace kostní dřeně mohou být provedeny jednou za první měsíc, poté mohou být provedeny při každé návštěvě, pokud jste měli neuroblastom v kostní dřeni v době, kdy jste zahájili studii, nebo pokud to váš lékař považuje za nezbytné.

PET sken a/nebo kostní sken může být proveden někdy ve 2. nebo 3. měsíci a znovu v měsících 6-12, pokud to váš lékař považuje za nutné.

Toto je výzkumná studie. Cyklofosfamid, fludarabin, mesna a IL-2 jsou komerčně dostupné, ale nejsou schváleny FDA pro použití u neuroblastomu. Injekce IL-2 pod kůži není schválena FDA pro použití při zvyšování produkce NK buněk. Zařízení CliniMACS není komerčně dostupné ani není schváleno FDA. Infuze NK buněk u pacientů s neuroblastomem je také považována za experimentální. V tuto chvíli a za tímto účelem se infuze NK buněk a zařízení CliniMACS používají pouze ve výzkumu.

Této studie se zúčastní až 10 příjemců a 10 dárců. Všichni budou zapsáni na M. D. Anderson.