Cellule aploidentiche natural killer (NK) in pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario

Terapia sperimentale:

Le cellule NK fanno parte del sistema immunitario (le cellule del corpo che combattono naturalmente malattie e infezioni). Le cellule NK a volte possono distruggere le cellule tumorali e possono essere migliori nel distruggere le cellule tumorali quando le cellule NK sono "non corrispondenti" per alcune proteine ​​chiamate antigeni leucocitari umani (HLA). Questo può essere determinato osservando i tipi HLA del donatore e del ricevente e controllando la presenza di altre proteine ​​specializzate sulle cellule NK del donatore (chiamate recettori delle immunoglobuline killer [KIR]).

Le cellule NK verranno raccolte dal sangue del donatore e quindi processate utilizzando un dispositivo sperimentale chiamato dispositivo CliniMACS. Questo dispositivo è progettato per separare le cellule NK dal resto dei globuli bianchi raccolti dal donatore, utilizzando uno speciale magnete. Prima di essere infuse nel ricevente (tu, se scegli di partecipare), le cellule NK raccolte verranno trattate con un farmaco in studio chiamato interleuchina-2 (IL-2) per provare ad attivare la capacità di uccidere le cellule NK. Riceverai anche iniezioni di IL-2 per cercare di aiutare le cellule NK a sopravvivere dopo l'infusione e possibilmente aumentare di numero.

Test di screening:

Entro 28 giorni prima che tu possa iniziare il trattamento in questo studio, dovrai sottoporti a "test di screening" per aiutare il medico dello studio a decidere se sei idoneo a partecipare a questo studio. Verranno eseguiti i seguenti test:

• Per verificare lo stato della malattia, verranno eseguite aspirazioni e biopsie del midollo osseo. Per prelevare una biopsia del midollo osseo e aspirare, fino a 2 aree dell'osso iliaco vengono intorpidite con anestetico e una piccola quantità di midollo osseo e osso viene prelevata attraverso un ago.
• Per un altro controllo dello stato della malattia, molto probabilmente avrai bisogno di scansioni di tomografia computerizzata (TC) del collo, dei seni paranasali, del torace, dell'area dello stomaco (addome) e dell'area dell'anca (bacino) e del cervello.
• Se il medico lo ritiene necessario, lo stato della malattia verrà controllato anche con test standard/di routine come la tomografia a emissione di positroni (PET), lo iodio-131-meta-iodobenzilguanidina (MIBG, un test che utilizza materiale radioattivo iniettato) e uno scanner speciale per localizzare un tumore) e/o una scintigrafia ossea.
• Per misurare la frequenza cardiaca e il livello di ossigeno nel sangue, ti sottoporrai a un test di pulsossimetria. Questo test utilizza un dispositivo a forma di molletta che va sul dito per circa un minuto.
• Farai un esame fisico, inclusa la misurazione dei segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura e frequenza respiratoria).
• La tua storia medica verrà registrata.
• Il sangue (circa 4 cucchiai) verrà prelevato per i test di routine e per verificare la presenza di malattie (infezioni come il virus dell'immunodeficienza umana [HIV]). Ti verranno comunicati i risultati di questo test per eventuali malattie. Se hai una di queste infezioni, probabilmente non sarai in grado di partecipare a questo studio.
• L'urina o altri 4 cucchiaini di sangue possono anche essere prelevati per altri test di routine per controllare lo stato della malattia.
• Il sangue (fino a 6 cucchiai) verrà prelevato e utilizzato per testare la tipizzazione HLA e KIR, e a te e al donatore verranno comunicati i risultati di questo test.
• Le donne che sono in grado di avere figli devono avere un test di gravidanza su siero negativo (come parte del campione di sangue sopra descritto, o possibilmente un cucchiaino aggiuntivo).

Questi test di screening dovrebbero anche essere ripetuti prima di un'ulteriore infusione di cellule NK per questo studio, al fine di vedere se continui ad essere idoneo a riceverne uno. Questo sarà descritto più avanti.

Identificazione di un donatore idoneo:

Il tuo parente, che deve condividere metà dei tuoi geni HLA per essere idoneo allo studio, sarà testato per vedere se la sua molecola KIR ha la "mancata corrispondenza" che i ricercatori ritengono dovrebbe aiutare le cellule NK del donatore a colpire le cellule tumorali nel tuo corpo.

Il sangue del donatore sarà anche testato per proteggerti dalla possibilità di trasmetterti un'infezione durante l'infusione di cellule NK.

I campioni del sangue del donatore verranno utilizzati per aiutare i ricercatori a sviluppare test futuri che verranno utilizzati per monitorare per quanto tempo le cellule NK infuse sopravvivono e funzionano nei corpi dei riceventi. Per aiutare a rintracciare le cellule dopo l'infusione, i ricercatori preferiscono (ma non richiedono) che se sei un ricevente donna, il tuo donatore dovrebbe essere maschio e se sei un ricevente maschio, il tuo donatore dovrebbe essere femmina.

Fase di condizionamento:

Se risulterai idoneo a partecipare a questo studio, inizierai la fase di "condizionamento" di questo studio entro 4 settimane dopo i test di screening. Nel corso di 6 giorni, riceverai chemioterapia con ciclofosfamide e fludarabina per indebolire il tuo sistema immunitario al fine di aiutare la sopravvivenza delle cellule NK infuse, e poi mesna per proteggere la tua vescica dagli effetti collaterali che la ciclofosfamide può causare.

La ciclofosfamide, la fludarabina e la mesna saranno preferibilmente infuse attraverso un catetere a permanenza (un tubo che rimane in una vena, come un tunnel nel braccio o attraverso il torace). Se si dispone già di un catetere a permanenza, non sarà necessario posizionarne uno nuovo. Se è necessario un nuovo catetere, tuttavia, ti verrà chiesto di firmare un modulo di consenso informato separato per il suo posizionamento.

Il programma di condizionamento è il seguente:

-A partire da 6 giorni prima dell'infusione di cellule NK (considerato il giorno -6) e una volta al giorno fino al giorno -2, riceverai fludarabina in vena, per circa 30 minuti.

Nei giorni -5 e -4, riceverai ciclofosfamide per vena, per circa 2 ore ogni volta.

-Cinque volte al giorno nei giorni -5 e -4, riceverai mesna per vena, per circa 15 minuti ogni volta.

Infusione di cellule NK:

Il giorno 0 riceverai le cellule NK per vena, preferibilmente attraverso un catetere a permanenza. Il medico deciderà quale quantità di cellule NK verrà infusa, il che influirà sulla durata dell'infusione, ma di solito dura meno di 1 ora.

Per aiutare a prevenire una reazione allergica alle cellule infuse (come febbre e brividi), riceverai Benadryl (difenidramina) per vena, nell'arco di 15-30 minuti, e Tylenol (acetaminofene) per via orale. Riceverai anche fluidi per vena per aiutare a ridurre il rischio di danni ai reni.

Tu o un assistente sarete addestrati su come eseguire da soli le iniezioni di IL-2. Questo farmaco verrà iniettato sotto la pelle per 9 dosi nel corso di 3 settimane.

Se il medico decide che non sei idoneo a ricevere l'infusione di cellule NK il giorno 0, verrai escluso dallo studio senza ricevere le cellule NK del donatore. Le cellule NK raccolte verranno gettate via.

Esame del sangue per misurare la sopravvivenza delle cellule NK:

Il sangue (fino a 4 cucchiaini ogni volta) verrà prelevato e testato per vedere per quanto tempo sopravvivono le cellule NK nel tuo corpo. Questo sangue verrà prelevato il giorno 0 (prima dell'infusione di cellule NK e di nuovo 2 ore dopo) e nei giorni 2, 7, 14, 21 e 28. (È possibile che questo programma di prelievo di sangue si interrompa prima se la malattia peggiora o le cellule NK infuse non possono più essere viste.)

Possibile infusione aggiuntiva di cellule NK:

Se il neuroblastoma risponde e non hai subito un nuovo effetto collaterale intollerabile dalle cellule NK, allora potresti essere idoneo a ricevere 1 infusione aggiuntiva di cellule NK. In tal caso, il resto delle procedure dello studio sarebbero le stesse di prima (i test di screening per determinare l'idoneità, il requisito che il donatore sia ancora idoneo, la fase di condizionamento con chemioterapia, le iniezioni di IL-2 e gli esami del sangue) . Devi utilizzare lo stesso donatore di prima, se è ancora idoneo.

Ricovero:

Affinché tu possa essere monitorato per gli effetti collaterali, dovrai rimanere in ospedale dal giorno -6 fino a dopo l'infusione di cellule NK (o più a lungo se necessario dal punto di vista medico).

Visite di follow-up:

Dopo l'ultima infusione di cellule NK, tornerai per le visite di follow-up almeno 3 volte a settimana durante le prime 3 settimane. Quindi tornerai per le visite di follow-up intorno al giorno +28 e di nuovo 3 mesi dopo l'ultima infusione di cellule NK. Dopo la tua visita di 3 mesi, ti verrà chiesto di tornare per le visite di follow-up ogni 3 mesi fino a un anno dopo l'ultima infusione di cellule NK. Di seguito è riportato un programma di ciò che verrà fatto ad ogni visita:

• Iniziali 3 settimane dopo l'infusione (3 volte a settimana):
• Eventuali modifiche nella tua storia medica verranno registrate e verrà eseguito un esame fisico.
• Il sangue (fino a 2 cucchiai) verrà prelevato per i test di routine.

Giorno 28, a 3, 6, 9 e 12 mesi dopo le visite di infusione:

• Eventuali modifiche nella tua storia medica verranno registrate e verrà eseguito un esame fisico.
• Il sangue (fino a 2 cucchiai) verrà prelevato per i test di routine.
• L'urina o altri 4 cucchiaini di sangue possono essere prelevati per altri test di routine per controllare lo stato della malattia.
• Verranno eseguite scansioni TC del collo, dei seni, del torace, dell'addome e del bacino e può essere eseguita anche una TC del cervello se il medico dello studio lo ritiene necessario.

La scansione MIBG può essere eseguita se il tumore è risultato positivo alla scansione MIBG in passato o se il medico ritiene che sia necessario.

-Le biopsie/aspirazioni del midollo osseo possono essere eseguite una volta nel primo mese, quindi possono essere eseguite a ogni visita se aveva un neuroblastoma nel midollo osseo al momento in cui ha iniziato lo studio o se il medico lo ritiene necessario.

La scansione PET e/o la scintigrafia ossea possono essere eseguite a volte nei mesi 2 o 3 e di nuovo nei mesi 6-12 se il medico lo ritiene necessario.

Questo è uno studio investigativo. Ciclofosfamide, fludarabina, mesna e IL-2 sono disponibili in commercio ma non approvati dalla FDA per l'uso nel neuroblastoma. L'iniezione di IL-2 sotto la pelle non è approvata dalla FDA per l'uso nell'aumentare la produzione di cellule NK. Il dispositivo CliniMACS non è disponibile in commercio o approvato dalla FDA. Anche l'infusione di cellule NK in pazienti con neuroblastoma è considerata sperimentale. In questo momento e per questo scopo, le infusioni di cellule NK e il dispositivo CliniMACS vengono utilizzati solo nella ricerca.

Fino a 10 destinatari e 10 donatori prenderanno parte a questo studio. Tutti saranno iscritti a M. D. Anderson.