Personalized Medicine Interface Tool (PerMIT): Warfarin: Et forsøg, der sammenligner normal pleje Warfarin-initiering med PerMIT Farmakogenetisk guidet Warfarin-terapi (PerMIT)

Warfarin er den mest almindeligt anvendte orale antikoagulerende medicin. På grund af vanskeligheden ved at bestemme en persons korrekte warfarindosis, indledes behandlingen typisk med en standarddosis efterfulgt af INR-overvågning med hyppig dosisjustering for at sikre, at medicinen virker korrekt. Desværre varierer terapeutiske warfarindoser betydeligt fra patient til patient, så selv en standarddosis kan føre til overdreven antikoagulering med tilhørende risiko for at forårsage livstruende blødninger. Genetiske og ikke-genetiske faktorer påvirker begge et individs warfarindosisbehov og responskarakteristika. Der har været væsentlige beviser, der viser et klart gen-dosis-forhold. Selv om denne betydning af farmakogenetikken for warfarinbehandling er forstået, er klar vejledning for, hvordan sådan information skal anvendes på patientbehandling, dybt fraværende. Personalized Medicine Interface Tool (PerMIT) er et softwareværktøj, der leverer denne kritiske vejledning ved at modellere dosiskravene og responskarakteristika for individuelle patienter baseret på deres genotypiske og fysiske karakteristika. Ved hjælp af state-of-the-art multivariate beregninger beregner PerMIT et estimat for warfarin vedligeholdelsesdosis og modellerer også indflydelsen af ​​gentagen dosering på plasma lægemiddelkoncentration.

Både genetiske og ikke-genetiske faktorer (såsom alder, vægt og køn) påvirker warfarindosiskravet og responskarakteristika hos individet. For nylig er multivariate matematiske ligninger, som tager højde for disse genetiske og ikke-genetiske faktorer, såsom alder, vægt og køn, blevet udviklet til at beregne et estimat af Warfarin vedligeholdelsesdosiskravet (Linder 2002, Zhu 2007, Sconce 2005) , Millican 2007). Den tidsmæssige reaktion på rutineindgivelse af medicin er dikteret af medicinens clearance-hastighed og dens effektive koncentration, blodkoncentrationen over det doseringsinterval, der kræves for at fremkalde den ønskede farmakologiske virkning. Clearancen af ​​S-warfarin er primært dikteret af patientens Cytochrom P4502C9 (CYP2C9) genotype, hvorimod den effektive S-warfarin koncentration primært dikteres af patientens vitamin K epoxidreduktase kompleks protein 1 (VKORC1) genotype (Linder 2005, Herman 2002, Herman 2002, Herman 2002). Zhu 2007).

Det er nu velkendt, at genetiske varianter af CYP2C9 fører til nedsat S-warfarin-metabolisme (clearance) og en øget eliminationshalveringstid. Eliminationshalveringstiden for medicin dikterer den tid, der kræves for gentagen dosering for at resultere i reproducerbare lægemiddelkoncentrationer over doseringsintervallet for en given dosis. Denne situation omtales som steady-state og er det mest pålidelige tidspunkt til at fortolke dosis-respons-forholdet (INR-målinger). S-warfarins halveringstid kan estimeres baseret på individets CYP2C9 genotype (Linder 2002, Herman 2005, Loebstein 2001), og steady-state koncentrationen af ​​S-warfarin under optimale anti-koagulationsforhold er tæt relateret til patientens VKORC1 genotype ( Zhu 2007).

Tilladelse: Warfarin har klare teoretiske fordele og har vist sig at være nøjagtig; dog kræves prospektive randomiserede kliniske kontrolforsøg for at påvise effektiviteten af ​​PerMIT: Warfarin-softwaren sammenlignet med standardbehandling. Vi har designet dette to-armede, prospektive randomiserede kontrolforsøg til direkte at vurdere effektiviteten af ​​PerMIT: Warfarin til (a) at identificere patienters optimale dosisbehov; (b) at reducere patienternes tid til at opnå stabil terapi; (c) reduktion af frekvensen af ​​INR-målinger uden for området; og (d) at reducere antallet af dosisjusteringer. Denne undersøgelse vil evaluere, om og i hvilken grad PerMIT: Warfarin forbedrer disse patienters behandlingsresultater og i forlængelse heraf reducerer deres risiko for uønskede lægemiddelreaktioner sammenlignet med patienter, der modtager behandling baseret på standarden for pleje.