Outil d'interface de médecine personnalisée (PerMIT) : Warfarine : un essai comparant l'initiation à la warfarine dans les soins habituels à la thérapie à la warfarine guidée par la pharmacogénétique PerMIT (PerMIT)

La warfarine est l'anticoagulant oral le plus couramment utilisé. En raison de la difficulté à déterminer la dose de warfarine appropriée d'un individu, le traitement est généralement initié avec une dose standard suivie d'une surveillance de l'INR avec un ajustement fréquent de la dose pour s'assurer que le médicament fonctionne correctement. Malheureusement, les doses thérapeutiques de warfarine varient considérablement d'un patient à l'autre, de sorte que même une dose standard peut entraîner une anticoagulation excessive avec son risque associé de provoquer une hémorragie potentiellement mortelle. Des facteurs génétiques et non génétiques influencent tous deux les besoins en dose de warfarine et les caractéristiques de réponse d'un individu. Il existe des preuves substantielles démontrant une relation gène-dose claire. Bien que cette importance de la pharmacogénétique pour le traitement par la warfarine soit comprise, des directives claires sur la manière dont ces informations doivent être appliquées au traitement des patients font cruellement défaut. L'outil d'interface de médecine personnalisée (PerMIT) est un utilitaire logiciel qui fournit ces conseils essentiels en modélisant les exigences de dose et les caractéristiques de réponse des patients individuels en fonction de leurs caractéristiques génotypiques et physiques. À l'aide de calculs multivariés de pointe, PerMIT calcule une estimation de la dose d'entretien de la warfarine et modélise également l'influence de l'administration répétée sur la concentration plasmatique du médicament.

Les facteurs génétiques et non génétiques (tels que l'âge, le poids et le sexe) influencent les besoins en dose de warfarine et les caractéristiques de réponse de l'individu. Récemment, des équations mathématiques à plusieurs variables, qui tiennent compte de ces facteurs génétiques et non génétiques, tels que l'âge, le poids et le sexe, ont été développées pour calculer une estimation de la dose d'entretien requise pour la warfarine (Linder 2002, Zhu 2007, Sconce 2005 , Millican 2007). La réponse temporelle à l'administration de routine de médicaments est dictée par le taux de clairance du médicament et sa concentration efficace, la concentration sanguine sur l'intervalle de dosage qui est nécessaire pour obtenir l'effet pharmacologique souhaité. La clairance de la S-warfarine est principalement dictée par le génotype du cytochrome P4502C9 (CYP2C9) du patient, tandis que la concentration efficace de S-warfarine est principalement dictée par le génotype de la protéine 1 du complexe vitamine K époxyde réductase (VKORC1) du patient (Linder 2002, Herman 2005, Zhu 2007).

Il est maintenant bien connu que les variantes génétiques du CYP2C9 entraînent une diminution du métabolisme de la S-warfarine (clairance) et une augmentation de la demi-vie d'élimination. La demi-vie d'élimination des médicaments dicte le temps nécessaire pour que des doses répétées aboutissent à des concentrations de médicament reproductibles sur l'intervalle de dosage pour une dose donnée. Cette situation est appelée état d'équilibre et constitue le moment le plus fiable pour interpréter la relation dose-réponse (mesures de l'INR). La demi-vie de la S-warfarine peut être estimée sur la base du génotype CYP2C9 de l'individu (Linder 2002, Herman 2005, Loebstein 2001) et la concentration à l'état d'équilibre de la S-warfarine dans des conditions optimales d'anticoagulation est étroitement liée au génotype VKORC1 du patient ( Zhu 2007).

PerMIT : la warfarine présente des avantages théoriques évidents et sa précision a été démontrée ; cependant, des essais cliniques contrôlés randomisés prospectifs sont nécessaires pour démontrer l'efficacité du logiciel PerMIT: Warfarin par rapport à la norme de soins. Nous avons conçu cet essai contrôlé prospectif randomisé à deux bras pour évaluer directement l'efficacité de PerMIT : warfarine dans (a) l'identification des besoins en dose optimale des patients ; (b) réduire le temps des patients pour atteindre une thérapie stable; (c) réduire la fréquence des mesures INR hors plage ; et (d) réduire le nombre d'ajustements de dose. Cette étude évaluera si, et dans quelle mesure, PerMIT : la warfarine améliore les résultats des soins aux patients et, par extension, réduit leur risque de réactions indésirables aux médicaments par rapport aux patients qui reçoivent un traitement basé sur la norme de soins.