Personalized Medicine Interface Tool (PerMIT): ワルファリン: 通常のケアでのワルファリン開始と PerMIT 薬理遺伝学的誘導ワルファリン療法を比較した試験 (PerMIT)

ワルファリンは、最も一般的に使用される経口抗凝固薬です。 個々のワルファリンの適切な用量を決定することは難しいため、通常、治療は標準用量で開始され、続いて INR モニタリングが行われ、薬が適切に機能していることを確認するための頻繁な用量調整が行われます。 残念なことに、ワルファリンの治療用量は患者ごとに大きく異なるため、標準的な用量でさえ、生命を脅かす出血を引き起こすリスクを伴う過剰な抗凝固作用につながる可能性があります. 遺伝的要因と非遺伝的要因の両方が、個人のワルファリンの必要用量と反応特性に影響を与えます。 明確な遺伝子量の関係を示す実質的な証拠があります。 ワルファリン療法に対する薬理遺伝学のこの重要性は理解されていますが、そのような情報を患者の治療にどのように適用すべきかについての明確な指針は、ひどく欠けています。 Personalized Medicine Interface Tool (PerMIT) は、遺伝子型および身体的特徴に基づいて個々の患者の用量要件と応答特性をモデル化することにより、この重要なガイダンスを提供するソフトウェア ユーティリティです。 最先端の多変量計算を使用して、PerMIT はワルファリンの維持用量推定値を計算し、血漿薬物濃度に対する反復投与の影響もモデル化します。

遺伝的要因と非遺伝的要因 (年齢、体重、性別など) の両方が、ワルファリンの必要用量と個人の反応特性に影響を与えます。 最近、年齢、体重、性別などの遺伝的要因と非遺伝的要因を考慮した多変量の数式が開発され、ワルファリンの維持量の必要量の推定値が計算されました (Linder 2002、Zhu 2007、Sconce 2005)。 、ミリカン 2007)。 薬物の定期的な投与に対する時間的反応は、薬物のクリアランス速度とその有効濃度、つまり望ましい薬理学的効果を引き出すために必要な投与間隔中の血中濃度によって決まります。 S-ワルファリンのクリアランスは、主に患者のシトクロム P4502C9 (CYP2C9) 遺伝子型によって決定されますが、効果的な S-ワルファリン濃度は、主に患者のビタミン K エポキシドレダクターゼ複合タンパク質 1 (VKORC1) 遺伝子型によって決定されます (Linder 2002, Herman 2005,朱 2007)。

現在では、CYP2C9 の遺伝子変異が S-ワルファリンの代謝 (クリアランス) を低下させ、排泄半減期を延長させることはよく知られています。 薬物の消失半減期は、特定の投与量の投与間隔にわたって再現可能な薬物濃度をもたらすために反復投与に必要な時間を決定します。 この状況は定常状態と呼ばれ、用量反応関係 (INR 測定値) を解釈するのに最も信頼できる時間です。 S-ワルファリンの半減期は、個人の CYP2C9 遺伝子型に基づいて推定でき (Linder 2002、Herman 2005、Loebstein 2001)、最適な抗凝固条件下での S-ワルファリンの定常状態濃度は、患者の VKORC1 遺伝子型と密接に関連しています (朱 2007)。

PerMIT: ワルファリンには明確な理論上の利点があり、正確であることが実証されています。ただし、PerMIT: ワーファリン ソフトウェアの有効性を標準治療と比較して実証するには、無作為対照臨床試験を前向きに実施する必要があります。 PerMIT の有効性を直接評価するために、この 2 群の前向きランダム化対照試験を設計しました。 (b) 患者が安定した治療を達成するまでの時間を短縮する。 (c) 範囲外の INR 測定の頻度を減らす。 (d) 用量調整の回数を減らす。 この研究では、PerMIT: ワーファリンがこれらの患者の治療結果を改善するかどうか、またその程度を評価し、ひいては、標準治療に基づく治療を受けた患者と比較して、薬物有害反応のリスクを軽減します。