Strumento di interfaccia per la medicina personalizzata (PerMIT): Warfarin: uno studio che confronta l'inizio delle cure abituali con warfarin e la terapia farmacogenetica guidata con warfarin PerMIT (PerMIT)

Il warfarin è il farmaco anticoagulante orale più comunemente usato. A causa della difficoltà nel determinare la dose corretta di warfarin per un individuo, la terapia viene generalmente iniziata con una dose standard seguita dal monitoraggio dell'INR con frequenti aggiustamenti della dose per garantire che il medicinale funzioni correttamente. Sfortunatamente, le dosi terapeutiche di warfarin variano significativamente da paziente a paziente, cosicché anche una dose standard può portare a un'eccessiva anticoagulazione con il rischio associato di causare emorragie pericolose per la vita. Fattori genetici e non genetici influenzano entrambi il fabbisogno di dose di warfarin di un individuo e le caratteristiche di risposta. Ci sono state prove sostanziali che dimostrano una chiara relazione gene-dose. Sebbene questa importanza della farmacogenetica per la terapia con warfarin sia compresa, una chiara guida su come tali informazioni dovrebbero essere applicate alla terapia del paziente è tristemente assente. Lo strumento di interfaccia per la medicina personalizzata (PerMIT) è un'utilità software che fornisce questa guida critica modellando i requisiti di dose e le caratteristiche di risposta dei singoli pazienti in base alle loro caratteristiche genotipiche e fisiche. Utilizzando calcoli multivariati all'avanguardia, PerMIT calcola una stima della dose di mantenimento del warfarin e modella anche l'influenza del dosaggio ripetuto sulla concentrazione plasmatica del farmaco.

Sia i fattori genetici che quelli non genetici (come l'età, il peso e il sesso) influenzano il fabbisogno di dose di warfarin e le caratteristiche di risposta dell'individuo. Recentemente, sono state sviluppate equazioni matematiche multivariate, che tengono conto di questi fattori genetici e non genetici, come età, peso e sesso, per calcolare una stima della dose di mantenimento necessaria per il warfarin (Linder 2002, Zhu 2007, Sconce 2005 , Millican 2007). La risposta temporale alla somministrazione di routine dei farmaci è dettata dal tasso di clearance del farmaco e dalla sua concentrazione effettiva, la concentrazione ematica nell'intervallo di dosaggio necessario per ottenere l'effetto farmacologico desiderato. La clearance dell'S-warfarin è principalmente dettata dal genotipo del citocromo P4502C9 (CYP2C9) del paziente, mentre la concentrazione effettiva di S-warfarin è principalmente dettata dal genotipo della proteina 1 del complesso di vitamina K epossido reduttasi (VKORC1) del paziente (Linder 2002, Herman 2005, Zu 2007).

È ormai noto che le varianti genetiche del CYP2C9 portano a un ridotto metabolismo dell'S-warfarin (clearance) e a un aumento dell'emivita di eliminazione. L'emivita di eliminazione dei farmaci determina il tempo necessario affinché la somministrazione ripetuta dia luogo a concentrazioni di farmaco riproducibili nell'intervallo di dosaggio per un dato dosaggio. Questa situazione è definita stato stazionario ed è il momento più affidabile per interpretare la relazione dose-risposta (misurazioni dell'INR). L'emivita di S-warfarin può essere stimata in base al genotipo CYP2C9 dell'individuo (Linder 2002, Herman 2005, Loebstein 2001) e la concentrazione allo stato stazionario di S-warfarin in condizioni anticoagulanti ottimali è strettamente correlata al genotipo VKORC1 del paziente ( Zu 2007).

PerMIT: Warfarin ha chiari vantaggi teorici ed è stato dimostrato che è accurato; tuttavia, sono necessari studi clinici prospettici di controllo randomizzati per dimostrare l'efficacia del software PerMIT: Warfarin rispetto allo standard di cura. Abbiamo progettato questo studio di controllo randomizzato prospettico a due bracci per valutare direttamente l'efficacia di PerMIT: Warfarin in (a) identificare i requisiti di dose ottimale dei pazienti; (b) ridurre il tempo dei pazienti per raggiungere una terapia stabile; (c) ridurre la frequenza delle misurazioni dell'INR fuori intervallo; e (d) ridurre il numero di aggiustamenti della dose. Questo studio valuterà se, e in che misura, PerMIT: Warfarin migliora questi risultati di cura del paziente e, per estensione, riduce il rischio di reazioni avverse al farmaco rispetto ai pazienti che ricevono una terapia basata sullo standard di cura.