Personalisiertes Medizin-Schnittstellentool (PerMIT): Warfarin: Eine Studie zum Vergleich der Warfarin-Initiation in der üblichen Behandlung mit der pharmakogenetisch geführten Warfarin-Therapie von PerMIT (PerMIT)

Warfarin ist das am häufigsten verwendete orale Antikoagulans. Aufgrund der Schwierigkeit, die richtige Warfarin-Dosis für eine Person zu bestimmen, wird die Therapie typischerweise mit einer Standarddosis eingeleitet, gefolgt von einer INR-Überwachung mit häufiger Dosisanpassung, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel richtig wirkt. Leider variieren die therapeutischen Warfarin-Dosen von Patient zu Patient erheblich, so dass selbst eine Standarddosis zu einer übermäßigen Antikoagulation mit dem damit verbundenen Risiko lebensbedrohlicher Blutungen führen kann. Sowohl genetische als auch nicht-genetische Faktoren beeinflussen den Warfarin-Dosisbedarf und die Reaktionseigenschaften einer Person. Es gibt erhebliche Beweise für eine klare Beziehung zwischen Genen und Dosis. Obwohl diese Bedeutung der Pharmakogenetik für die Warfarin-Therapie bekannt ist, fehlt es bedauerlicherweise an einer klaren Anleitung, wie solche Informationen auf die Patiententherapie angewendet werden sollten. Das Personalised Medicine Interface Tool (PerMIT) ist ein Software-Dienstprogramm, das diese wichtige Anleitung liefert, indem es die Dosisanforderungen und Reaktionscharakteristiken einzelner Patienten basierend auf ihren genotypischen und körperlichen Merkmalen modelliert. Unter Verwendung modernster multivariater Berechnungen berechnet PerMIT eine Warfarin-Erhaltungsdosisschätzung und modelliert auch den Einfluss wiederholter Dosierungen auf die Plasma-Medikamentenkonzentration.

Sowohl genetische als auch nicht-genetische Faktoren (wie Alter, Gewicht und Geschlecht) beeinflussen den Bedarf an Warfarin-Dosis und die Reaktionseigenschaften des Individuums. Kürzlich wurden multivariate mathematische Gleichungen entwickelt, die diese genetischen und nicht-genetischen Faktoren wie Alter, Gewicht und Geschlecht berücksichtigen, um eine Schätzung der erforderlichen Warfarin-Erhaltungsdosis zu berechnen (Linder 2002, Zhu 2007, Sconce 2005 , Millican 2007). Die zeitliche Reaktion auf die routinemäßige Verabreichung von Medikamenten wird durch die Clearance-Rate des Medikaments und seine wirksame Konzentration, die Blutkonzentration über das Dosierungsintervall, die erforderlich ist, um die gewünschte pharmakologische Wirkung hervorzurufen, bestimmt. Die Clearance von S-Warfarin wird hauptsächlich durch den Cytochrom-P4502C9 (CYP2C9)-Genotyp des Patienten bestimmt, während die wirksame S-Warfarin-Konzentration hauptsächlich durch den Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex-Protein-1 (VKORC1)-Genotyp des Patienten bestimmt wird (Linder 2002, Herman 2005, Shu 2007).

Es ist mittlerweile bekannt, dass genetische Varianten von CYP2C9 zu einem verringerten S-Warfarin-Metabolismus (Clearance) und einer erhöhten Eliminationshalbwertszeit führen. Die Eliminationshalbwertszeit von Medikamenten bestimmt die Zeit, die für eine wiederholte Dosierung erforderlich ist, um reproduzierbare Medikamentenkonzentrationen über das Dosierungsintervall für eine gegebene Dosierung zu ergeben. Diese Situation wird als Steady-State bezeichnet und ist der zuverlässigste Zeitpunkt, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung (INR-Messungen) zu interpretieren. Die Halbwertszeit von S-Warfarin kann basierend auf dem CYP2C9-Genotyp des Patienten abgeschätzt werden (Linder 2002, Herman 2005, Loebstein 2001) und die Steady-State-Konzentration von S-Warfarin unter optimalen Antikoagulationsbedingungen steht in engem Zusammenhang mit dem VKORC1-Genotyp des Patienten ( Shu 2007).

PerMIT: Warfarin hat klare theoretische Vorteile und hat sich als genau erwiesen; Allerdings sind prospektive randomisierte klinische Kontrollstudien erforderlich, um die Wirksamkeit der PerMIT: Warfarin-Software im Vergleich zur Standardbehandlung nachzuweisen. Wir haben diese zweiarmige, prospektive, randomisierte Kontrollstudie konzipiert, um die Wirksamkeit von PerMIT direkt zu bewerten: Warfarin bei (a) der Ermittlung der optimalen Dosisanforderungen der Patienten; (b) Verringerung der Patientenzeit zum Erreichen einer stabilen Therapie; (c) Verringerung der Häufigkeit von INR-Messungen außerhalb des Bereichs; und (d) Verringerung der Anzahl von Dosisanpassungen. Diese Studie wird bewerten, ob und inwieweit PerMIT: Warfarin diese Patientenversorgungsergebnisse verbessert und im weiteren Sinne das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Vergleich zu Patienten verringert, die eine Therapie auf der Grundlage des Behandlungsstandards erhalten.