Személyre szabott orvosi interfész eszköz (PerMIT): Warfarin: A szokásos ellátás Warfarin-kezdeményezés és az Engedélyezett farmakogenetikai irányított warfarinterápia összehasonlítása (PerMIT)

A warfarin a leggyakrabban használt orális antikoaguláns gyógyszer. Az egyén megfelelő warfarindózisának meghatározása nehézségekbe ütközik, ezért a terápiát általában egy standard adaggal kezdik, majd az INR monitorozása követi a dózis gyakori módosítását a gyógyszer megfelelő hatásának biztosítása érdekében. Sajnálatos módon a warfarin terápiás dózisai betegenként jelentősen eltérnek egymástól, így már a standard dózis is túlzott véralvadásgátló hatást eredményezhet, ami életveszélyes vérzést okozhat. Genetikai és nem genetikai tényezők egyaránt befolyásolják az egyén warfarindózisigényét és válaszjellemzőit. Jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek egyértelmű gén-dózis összefüggést mutatnak. Bár a farmakogenetika jelentőségét a warfarin-terápia szempontjából értjük, sajnálatos módon hiányzik az egyértelmű útmutatás arról, hogyan kell ezeket az információkat alkalmazni a betegek kezelésében. A Personalized Medicine Interface Tool (PerMIT) egy olyan szoftver, amely ezt a kritikus útmutatást adja azáltal, hogy modellezi az egyes betegek dózisigényét és válaszjellemzőit genotípusos és fizikai jellemzőik alapján. A legmodernebb többváltozós számítások segítségével a PerMIT kiszámítja a warfarin fenntartó dózisának becslését, és modellezi az ismételt adagolás hatását a plazma gyógyszerkoncentrációjára.

Mind a genetikai, mind a nem genetikai tényezők (például életkor, testsúly és nem) befolyásolják a warfarin dózisszükségletét és az egyén válaszjellemzőit. A közelmúltban többváltozós matematikai egyenleteket dolgoztak ki, amelyek figyelembe veszik ezeket a genetikai és nem genetikai tényezőket, például az életkort, a testsúlyt és a nemet a warfarin fenntartó dózisszükségletének becslésére (Linder 2002, Zhu 2007, Sconce 2005). , Millican 2007). A gyógyszerek rutinszerű beadására adott időbeli választ a gyógyszer kiürülési sebessége és hatékony koncentrációja, az adagolási intervallum alatti vérkoncentráció határozza meg, amely a kívánt farmakológiai hatás kiváltásához szükséges. Az S-warfarin clearance-ét elsősorban a páciens citokróm P4502C9 (CYP2C9) genotípusa, míg az effektív S-warfarin koncentrációt elsősorban a beteg K-vitamin epoxid reduktáz komplex protein 1 (VKORC1) genotípusa (Linder 202005, Herman) határozza meg. Zhu 2007).

Ma már jól ismert, hogy a CYP2C9 genetikai változatai csökkent S-warfarin metabolizmushoz (clearance) és megnövekedett eliminációs felezési időhöz vezetnek. A gyógyszerek eliminációs felezési ideje határozza meg azt az időt, amely az ismételt adagoláshoz szükséges ahhoz, hogy reprodukálható gyógyszerkoncentrációkat eredményezzen az adott dózis adagolási intervallumában. Ezt a helyzetet egyensúlyi állapotnak nevezik, és ez a legmegbízhatóbb időpont a dózis-válasz összefüggés (INR mérések) értelmezésére. Az S-warfarin felezési ideje az egyén CYP2C9 genotípusa alapján becsülhető (Linder 2002, Herman 2005, Loebstein 2001), és az S-warfarin egyensúlyi koncentrációja optimális antikoagulációs körülmények között szorosan összefügg a beteg VKORC1 genotípusával ( Zhu 2007).

ENGEDÉLY: A warfarinnak egyértelmű elméleti előnyei vannak, és bizonyítottan pontos; mindazonáltal prospektív randomizált kontroll klinikai vizsgálatokra van szükség a PerMIT: Warfarin szoftver hatékonyságának bizonyításához a standard ellátáshoz képest. Ezt a kétágú, prospektív, randomizált kontroll vizsgálatot a PerMIT: Warfarin hatékonyságának közvetlen felmérésére terveztük: (a) a betegek optimális dózisszükségletének meghatározása; (b) csökkentjük a betegek idejét a stabil terápia eléréséhez; (c) a tartományon kívüli INR mérések gyakoriságának csökkentése; és (d) a dózismódosítások számának csökkentése. Ez a tanulmány azt fogja értékelni, hogy a PerMIT: Warfarin javítja-e, és ha igen, milyen mértékben a betegellátási eredményeket, és – kiterjesztve – csökkenti a gyógyszermellékhatások kockázatát azokhoz a betegekhez képest, akik az ellátás színvonalán alapuló terápiában részesülnek.