Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Typiske versus atypiske antipsykotika; Besættelse af striatale receptorer og fremkomsten af ​​ekstrapyramidal symptomatologi hos raske frivillige (APSEP)

15. april 2011 opdateret af: Hospital Clinic of Barcelona

Fase I klinisk forsøg. Undersøgelse af virkningen af ​​farmakogenetiske markører i forudsigelse af forekomsten af ​​ekstrapyramidal symptomatologi efter behandling med typiske vs. atypiske antipsykotika hos raske frivillige

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme forholdet mellem genetiske polymorfier i cytokrom gener CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 og Nxn) og CYP3A5 (*3) hos raske frivillige behandlet med typiske eller atypiske antipsykotika -AP-. ) med antipsykotisk farmakokinetik, besættelse af striatale dopaminerge receptorer og fremkomsten af ​​ekstrapyramidal symptomatologi -EPS-.

Studieoversigt

Status

Ukendt

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Objektiv:

De foreløbige resultater indikerer, at farmakologiske faktorer (AP, dosis og lægemiddeltilgængelighed afhængig af cytokromaktivitet) er risikofaktorer for AP-induceret EPS.

I dette kliniske forsøg vil efterforskerne hos raske frivillige undersøge virkningerne på farmakokinetik, besættelse af striatale dopaminerge receptorer og forekomsten af ​​EPS ifølge genetiske polymorfismer i cytokrom gener CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 og Nxn) og CYP3A5 (*3). Efterforskerne vil sammenligne en typisk AP (Haloperidol) med en atypisk AP (Risperidon), som begge metaboliseres af CYP2D6 og CYP3A5.

Specifikke mål:

  • Undersøg forholdet mellem genetiske polymorfier i cytokrom gener CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 og Nxn) og CYP3A5 (*3) og plasmaniveauer af haloperidol og risperidon.
  • Undersøg forholdet mellem genetiske polymorfier i cytokrom gener CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 og Nxn) og CYP3A5 (*3) og graden af ​​besættelse af striatale dopaminerge receptorer med Haloperidol og Risperidon.
  • Undersøg forholdet mellem plasmaniveauer af Haloperidol og Risperidon og graden af ​​belægning af striatale dopaminerge receptorer med disse to lægemidler.
  • Undersøg forholdet mellem genetiske polymorfier i cytokrom gener CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 og Nxn) og CYP3A5 (*3), plasmaniveauer af Haloperidol og Risperidon og graden af ​​besættelse af striatale dopaminerge receptorer med disse to lægemidler, med udseende af AP-induceret EPS.

Metode:

Fra en kohorte på 200 raske frivillige (mænd og kvinder i alderen mellem 18-30 år), tidligere genotypet for CYP2D6- og CYP3A5-gener (fra januar til juni 2010), har efterforskerne udvalgt forsøgspersoner afhængigt af deres metabolisatorfænotype (dårlige metabolisatorer, mellemliggende metabolisatorer, omfattende metabolisatorer og ultrahurtige metabolisatorer) ved DNA-ekstraktion fra fuldblodsprøver og SNP-detektionsmetoder.

Endelig vil efterforskerne inkludere følgende fire fænotypiske grupper med 6-8 forsøgspersoner i hver af grupperne (i alt N=32 forsøgspersoner, ca.):

  • dårlige metabolisatorer (PM) CYP2D6*
  • dårlige metabolisatorer (PM) CYP3A5**
  • omfattende metabolisatorer (EM) CYP2D6/CYP3A
  • ultrahurtige metabolisatorer (UM) CYP2D6*

Designet svarer til et tre-vejs cross-over randomiseret og dobbeltblindt forsøg med en udvaskningsperiode på en uge mellem hver behandling.

Målinger af belægning af striatale dopaminerge receptorer vil blive udført ved single photon emission computertomografi -SPECT- og SEP vil blive målt baseret på Simpson-Angus skala og aktimetri.

Generel protokol:

En uge før deres deltagelse i forsøget vil de frivillige gennemgå kliniske og fysiske udforskninger (blodprøver, elektrokardiografi, screening af urinmedicin...) og vil blive trænet i undersøgelsens forskellige tests (for at minimere forskelle med hensyn til erfaring).

I løbet af undersøgelsen vil deltagerne blive behandlet med en enkelt dosis af et AP-lægemiddel (5mg Haloperidol eller 2,5mg Risperidon) eller en enkelt dosis placebo (2,5mL fysiologisk serum).

Plasmaniveauer vil blive målt ved +0,5 timer, +1 timer, +2 timer, +4 timer, +6 timer, +8 timer og +12 timer med lægemiddel/placebo administration.

Sporstoffet [123I]IBZM vil blive administreret ved +3 timer efter lægemiddel-/placeboadministration, og SPECT vil blive udført ved +5 timer.

Status for EPS, såvel som positive og negative AP-afledte symptomer, vil blive målt ved -1 time og ved forskellige tidsrammer efter lægemiddel-/placeboadministration, begyndende ved +3 timer og indtil +24 timer (afhængigt af hver anvendt skala).

Deltagerne vil blive indlagt i tre hele dage (adskilt mellem dem med en udvaskningsuge efter hver behandling) fra kl. 8.00 til 8.00 den følgende dag på Fase I-enheden på "Hospital de Sant Pau i de la Santa Creu", i Barcelona, ​​for at overvåge de opnåede resultater efter hver behandling. Under indlæggelsen vil deltagerne få mad og drikke hver anden time.

Dette kliniske forsøg starter i februar 2011 og slutter i november 2011.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

24

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08036
        • Hospital Clinic of Barcelona
      • Barcelona, Spanien, 08025
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 30 år (VOKSEN)

Tager imod sunde frivillige

Ja

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier, som udvalgte deltagere skal opfylde:

  1. Forsøgspersoner af begge køn i alderen 18-30 år.
  2. Emner med normale værdier af klinisk historie og fysisk udforskning.
  3. Forsøgspersoner uden tegn på væsentlig sygdom, organisk eller psykiatrisk, ifølge anamnese (sygehistorie), fysisk udforskning og supplerende tests.
  4. Forsøgspersoner med normale værdier af laboratorietest (hæmogram og biokemiske test).
  5. Personer med normale værdier af vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, temperatur) og elektrokardiografi.
  6. Kvindelige forsøgspersoner skal bruge sikre præventionsmetoder, der er forskellige fra orale præventionsmidler.
  7. Forsøgspersoner kunne ikke have deltaget i andre kliniske forsøg i løbet af de tre foregående måneder før begyndelsen af ​​denne undersøgelse.
  8. Forsøgspersoner kunne ikke have givet blod i fire uger før begyndelsen af ​​denne undersøgelse.
  9. Forsøgspersoner skal frit acceptere deres deltagelse med skriftligt informeret samtykke.

  10. Efter tidligere genotypebestemmelse for CYP2D6- og CYP3A4/A5-gener skal udvalgte deltagere have en af ​​følgende genotyper af interesse for denne undersøgelse:

    • dårlige metabolisatorer (PM) CYP2D6*
    • dårlige metabolisatorer (PM) CYP3A5**
    • omfattende metabolisatorer (EM) CYP2D6/CYP3A
    • ultrahurtige metabolisatorer (UM) CYP2D6*
  11. Forsøgspersoner skal acceptere at gennemgå neuroimaging (SPECT).

Eksklusionskriterier for at afvise potentielle deltagere:

  1. Personer med tidligere sygehistorie med alkoholisme eller stofafhængighed.
  2. Personer med klinisk historie med allergi, idiosynkrasi eller overfølsomhed over for lægemidler.
  3. Forsøgspersoner med klinisk anamnese eller aktuel behandling med lægemidler, hvis metabolisme kan interferere i virkningen af ​​CYP2D6- og CYP3A5-cytokromer, især hvis de ikke er i stand til at opgive behandlingen i en periode på 3-4 uger før undersøgelsens begyndelse og under dens udførelse.
  4. Personer med klinisk historie eller nuværende forbrug af lægemidler, der kan interferere i virkningen af ​​CYP2D6- og CYP3A5-cytokromer (perikon, cruciferae, grapefrugt ...), især hvis de ikke er i stand til at opgive deres forbrug i en periode på 3- 4 uger før undersøgelsens begyndelse og under udførelsen.
  5. Forsøgspersoner med kontraindikationer for antipsykotiske behandlinger på grund af: velkendt/klinisk anamnese med overfølsomhed over for antipsykotiske lægemidler, dyb depression af centralnervesystemet, koma, Parkinsons sygdom.
  6. Gravide kvinder, kvinder i ammende periode eller kvinder, der ikke bruger sikre præventionsmetoder, der er forskellig fra oral prævention.
  7. Forsøgspersoner med positiv serologi for hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller humant immundefektvirus (HIV).
  8. Forsøgspersoner med positiv test i urin for ethanol, cannabis, kokain, amfetamin, benzodiazepiner og/eller opiater.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Tildeling: TILFÆLDIGT
  • Interventionel model: OVERKRYDS
  • Maskning: DOBBELT

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Medicin: Placebo
1 enkelt dosis 2,5 ml fysiologisk serum maskeret i 250 ml ferskenjuice i 1 dag. Oral administration.
EKSPERIMENTEL: Risperidon
Medicin: Risperidon
1 enkelt dosis på 2,5 mg maskeret i 250 ml ferskenjuice i 1 dag. Oral administration.
EKSPERIMENTEL: Haloperidol
Medicin: Haloperidol
1 enkelt dosis på 5 mg maskeret i 250 ml ferskenjuice i 1 dag. Oral administration.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændringer blandt genotyper i 24 timer overvåget Haloperidol og Risperidons farmakokinetik
Tidsramme: + 0,5 timer, +1 timer, +2 timer, +4 timer, +6 timer, +8 timer, +12 timer og +24 timer efter behandling

Gennem et kateter vil der blive taget blodprøver på forskellige tidsrammer. Prøver vil blive opbevaret med antikoagulantia og centrifugeret straks for at adskille den plasmatiske fraktion, som vil blive holdt ved -70ºC. For at bestemme koncentrationen af ​​Haloperidol (og reduceret Haloperidol) og Risperidon (og 9-OH Risperidon), vil højtydende væskekromatografi -HPLC- blive opnået.

En poblation-farmakokinetisk model af de to AP-lægemidler vil blive designet, og lægemiddel versus placebobehandlingsresultater vil blive sammenlignet.

Parametre bestemt: AUC, Cmax, Tmax, T(1/2), Vd, CL og MRT.
+ 0,5 timer, +1 timer, +2 timer, +4 timer, +6 timer, +8 timer, +12 timer og +24 timer efter behandling
Ændringer fra placebo i belægning af striatale dopaminerge receptorer af Haloperidol og Risperidon efter 5 timer
Tidsramme: +3 timer efter behandling: sporstofinjektion. +5 timer efter behandling: billedoptagelse

Sporstoffet [123I]IBZM, en dopaminerg antagonist, vil blive administreret ved hjælp af intravenøs injektion (ved +3 timer efter behandling) i den modsatte arm, hvorfra blodprøver vil blive udtaget. Neuroimaging vil blive udført i SPECT gamma kamre, og billeder vil blive kvantificeret ved sammenligning af lægemiddel versus placebo behandlingsresultater.

Parametre bestemt: Gennemsnitlig antal striatum og antal occipital cortex, specifik optagelsesratio, D2 erhvervsmæssig receptor.

100 % af de frivillige vil gennemgå SPECT efter placebobehandling og blandt dem 50 % efter Haloperidol-behandling og 50 % efter Risperidon-behandling.
+3 timer efter behandling: sporstofinjektion. +5 timer efter behandling: billedoptagelse
Ændringer fra baseline i Extrapyramidal Symptomatology (EPS) efter 3 timer, målt ved Simpson-Angus Rating Scale (SARS) og Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), og i løbet af 24 timer, målt ved aktimetri
Tidsramme: Heteroadministrerede skalaer vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +3 timer. Aktimetri vil blive målt kontinuerligt siden -1 time forbehandling indtil +24 timer

AP-induceret EPS målt ved:

  • Heteroadministrerede skalaer:

    • Simpson-Angus Rating Scale (SARS). Vurderer lægemiddel-induceret parkinsonisme (tremor, hypokinesi, rigiditet og postural ustabilitet).
    • Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Vurderer lægemiddelinduceret akatisi (rastløshed og manglende evne til at sidde stille).
  • Aktimetri: Kontinuerlig registrering af bevægelse, i form af antal bevægelser pr. minut, ved at bruge et håndledsaktimeter (model AW4) monteret på armen, der ikke bruges til at skrive.

Forskelle observeret ved at sammenligne EPS efter lægemiddel- versus placebobehandling vil blive overvejet.
Heteroadministrerede skalaer vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +3 timer. Aktimetri vil blive målt kontinuerligt siden -1 time forbehandling indtil +24 timer

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændringer fra baseline i positiv og negativ symptomatologi ved 3 timer, målt ved Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) og Scale for Assessment of Negative Symptoms (SANS), og ved 24 timer, målt ved Subjective Deficit Syndrome Scale (SDSS)
Tidsramme: BPRS- og SANS-skalaer vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +3 timer. SDSS-skalaen vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +24 timer

AP-inducerede positive/negative symptomer målt ved:

  • Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Heteroadministreret og semistruktureret interview (20 min) for at bestemme fjendtlighed, mistænksomhed, hallucinationer og grandiositet.
  • Skala til vurdering af negative symptomer (SANS). Heteroadministreret interview (20 min) for at bestemme affektiv afstumpning, alogi, avolition/apati, anhedoni/asocialitet og opmærksomhedsforstyrrelse.
  • Subjective Deficit Syndrome Scale (SDSS). Autoadministreret interview (20 min) for at bestemme følelsesløs.

Lægemiddel- vs. placebo-behandling vil blive sammenlignet.
BPRS- og SANS-skalaer vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +3 timer. SDSS-skalaen vil blive målt ved -1 time før behandling (basal niveau) og ved +24 timer
Ændringer fra baseline i 24-timers prolaktinkinetik
Tidsramme: Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +0,5 timer, +1 timer, +2 timer, +4 timer, +6 timer, +8 timer, +12 timer og +24 timer efter behandling

Blodprøver, der analyseres, vil være dem, der opnås til måling af plasmaniveauer af antipsykotiske lægemidler.

Plasmatiske niveauer af prolaktin vil blive målt ved hjælp af enzymatiske immunanalyser.

Forskelle observeret efter lægemiddel versus placebobehandling vil blive sammenlignet.
Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +0,5 timer, +1 timer, +2 timer, +4 timer, +6 timer, +8 timer, +12 timer og +24 timer efter behandling
Ændringer fra baseline i antikolinerg aktivitet gennem Whole Saliva Test (WST) i løbet af 8 timer
Tidsramme: Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling

Salivette-beholdere (fra Sarstedt) vil blive brugt til at bestemme den akkumulerede spytstrøm i løbet af 2 min.

Forskelle observeret efter lægemiddel versus placebobehandling vil blive sammenlignet.
Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling
Ændringer fra baseline i kardiovaskulære effekter gennem ortostatismemåling i løbet af 8 timer
Tidsramme: Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling

For at bestemme ortostatisk hypotension vil det systoliske arterielle tryk (SAP), det diastoliske arterielle tryk (DAP) og hjertefrekvensen (CF) blive målt både efter 3 min i liggende stilling og efter 3 min i oprejst stilling.

Forskelle observeret efter lægemiddel versus placebobehandling vil blive sammenlignet.
Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling
Ændringer fra baseline i beroligende virkninger i løbet af 8 timer
Tidsramme: Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling

AP-inducerede beroligende virkninger målt ved:

  • Psykomotricitet

    • Flicker-Fusion Critical Frequency (FFCF). Registrering af et flimrende/stabilt rødt lys.
    • Simpel reaktionstid (SRT). Registrering af et simpelt rødt lys tændt/slukket.
    • Digit Symbol Substitution Test (DSST). Måler antallet af cifre, der er erstattet korrekt med dets tilsvarende symbol.
    • Taptest (TT). Gennemsnit af tryk pr. sekund.
  • Pupilometri. Opdag pupillens respons under basale forhold.
  • Visual Analog Scales (VAS). Registrer enighed om en erklæring ved at angive en position inden for to endepunkter.
Ved -1 time forbehandling (basal niveau) og +1 time, +2 timer, +4 timer, +6 timer og +8 timer efter behandling

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Hospital Clinic of Barcelona

Samarbejdspartnere

Fundacion Clinic per a la Recerca Biomédica
Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
University of Barcelona

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Miquel Bernardo Arroyo, Head of Psychiatry, Hospital Clinic of Barcelona
  • Studieleder: Amalia Lafuente Flo, Pharmacology professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Studiestol: Sergi Mas Herrero, Pos-doc assistant professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Studiestol: Patricia Gassó Astorga, Pos-doc associated professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Studiestol: Gemma Trias Lafuente, Psychologist, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Studiestol: Eva Ferrando Martorell, Pre-doc, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Studiestol: Rosa M Antonijoan, Clinical Pharmacologist, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Studiestol: Analía Azaro, Clinical Pharmacologist, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Studiestol: Ignasi Carrió Gasset, Head of Nuclear Med Service, Nuclear Medicine Service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Studiestol: Manuel Barbanoj J Rodríguez, Head of Clinical Pharmacology, Head of Clinical Pharmacology, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. februar 2011

Primær færdiggørelse (FORVENTET)

1. november 2011

Studieafslutning (FORVENTET)

1. december 2011

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

13. december 2010

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

14. december 2010

Først opslået (SKØN)

15. december 2010

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (SKØN)

18. april 2011

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

15. april 2011

Sidst verificeret

1. januar 2011

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • TRA-065 (OTHER_GRANT: Dirección General de Terapias Avanzadas y Trasplantes. Ministerio de Sanidad y Política Social)
  • 2009-016519-40 (EUDRACT_NUMBER)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner