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Antipsicotici tipici contro atipici; Occupazione dei recettori striatali e comparsa di sintomatologia extrapiramidale in volontari sani (APSEP)

15 aprile 2011 aggiornato da: Hospital Clinic of Barcelona

Sperimentazione clinica di fase I. Studio dell'impatto dei marcatori farmacogenetici nella previsione della comparsa di sintomatologia extrapiramidale dopo il trattamento con antipsicotici tipici vs. atipici, in volontari sani

Lo scopo di questo studio è determinare in volontari sani trattati con antipsicotici tipici o atipici -AP-, la relazione tra polimorfismi genetici nei geni del citocromo CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 e Nxn) e CYP3A5 (*3 ) con farmacocinetica antipsicotica, occupazione dei recettori dopaminergici striatali e comparsa di sintomatologia extrapiramidale -EPS-.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obbiettivo:

I risultati preliminari indicano che i fattori farmacologici (AP, dose e disponibilità del farmaco a seconda dell'attività del citocromo) sono fattori di rischio per EPS indotto da AP.

In questo studio clinico, i ricercatori studieranno, in volontari sani, gli effetti sulla farmacocinetica, l'occupazione dei recettori dopaminergici striatali e la comparsa di EPS secondo i polimorfismi genetici nei geni del citocromo CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 e Nxn) e CYP3A5 (*3). Gli investigatori confronteranno un AP tipico (aloperidolo) con un AP atipico (risperidone), entrambi metabolizzati da CYP2D6 e CYP3A5.

Obiettivi specifici:

  • Studio della relazione tra polimorfismi genetici nei geni del citocromo CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 e Nxn) e CYP3A5 (*3) e livelli plasmatici di aloperidolo e risperidone.
  • Studiare la relazione tra i polimorfismi genetici nei geni del citocromo CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 e Nxn) e CYP3A5 (*3) e il grado di occupazione dei recettori dopaminergici striatali con aloperidolo e risperidone.
  • Studiare la relazione tra i livelli plasmatici di Aloperidolo e Risperidone e il grado di occupazione dei recettori dopaminergici striatali con questi due farmaci.
  • Studiare la relazione tra i polimorfismi genetici nei geni del citocromo CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 e Nxn) e CYP3A5 (*3), i livelli plasmatici di aloperidolo e risperidone e il grado di occupazione dei recettori dopaminergici striatali con questi due farmaci, con la comparsa di EPS indotto da AP.

Metodologia:

Da una coorte di 200 volontari sani (maschi e femmine di età compresa tra 18 e 30 anni), precedentemente genotipizzati per i geni CYP2D6 e CYP3A5 (da gennaio a giugno 2010), i ricercatori hanno selezionato soggetti in base al loro fenotipo metabolizzatore (metabolizzatori lenti, intermedi metabolizzatori, metabolizzatori estensivi e metabolizzatori ultrarapidi) mediante estrazione del DNA da campioni di sangue intero e approcci di rilevamento SNP.

Infine, i ricercatori includeranno i seguenti quattro gruppi fenotipici con 6-8 soggetti in ciascuno dei gruppi (per un totale di N=32 soggetti, circa):

  • metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6*
  • metabolizzatori lenti (PM) CYP3A5**
  • metabolizzatori estensivi (EM) CYP2D6/CYP3A
  • metabolizzatori ultrarapidi (UM) CYP2D6*

Il disegno corrisponde a uno studio randomizzato e in doppio cieco incrociato a tre vie, con un periodo di sospensione di una settimana tra ogni trattamento.

Le misurazioni dell'occupazione dei recettori dopaminergici striatali saranno effettuate mediante tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo -SPECT- e la SEP sarà misurata in base alla scala di Simpson-Angus e all'attimetria.

Protocollo generale:

Una settimana prima della loro partecipazione allo studio, i volontari saranno sottoposti a esplorazioni cliniche e fisiche (analisi del sangue, elettrocardiografia, screening farmacologico delle urine...) e saranno addestrati nei diversi test dello studio (per ridurre al minimo le differenze relative all'esperienza).

Durante lo studio, i partecipanti saranno trattati con una singola dose di un farmaco AP (5 mg di aloperidolo o 2,5 mg di risperidone) o una singola dose di placebo (2,5 ml di siero fisiologico).

I livelli plasmatici saranno misurati a +0.5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h e +12h di somministrazione del farmaco/placebo.

Il tracciante [123I]IBZM sarà somministrato a +3h dalla somministrazione del farmaco/placebo e la SPECT sarà eseguita a +5h.

Lo stato di EPS, così come i sintomi derivati ​​da AP positivi e negativi, saranno misurati a -1h e in diversi intervalli di tempo dopo la somministrazione del farmaco/placebo, a partire da +3h e fino a +24h (a seconda di ciascuna scala utilizzata).

I partecipanti saranno ricoverati per tre giorni completi (separati tra loro da una settimana di wash-out dopo ogni trattamento) dalle 8:00 alle 8:00 del giorno successivo presso l'Unità di Fase I dell'"Hospital de Sant Pau i de la Santa Creu", a Barcellona, ​​al fine di monitorare i risultati ottenuti dopo ogni trattamento. Durante il ricovero, i partecipanti riceveranno cibo e bevande ogni due ore.

Questa sperimentazione clinica inizierà a febbraio 2011 e terminerà a novembre 2011.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

24

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Spagna
      • Barcelona, Spagna, 08036
        • Hospital Clinic of Barcelona
      • Barcelona, Spagna, 08025
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 30 anni (ADULTO)

Accetta volontari sani

Sì

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione che i partecipanti scelti devono soddisfare:

  1. Soggetti di entrambi i sessi con età compresa tra 18-30 anni.
  2. Soggetti con valori normali di storia clinica ed esplorazione fisica.
  3. Soggetti senza evidenza di malattia significativa, organica o psichiatrica, secondo anamnesi (anamnesi), esplorazione fisica e test complementari.
  4. Soggetti con valori normali di test di laboratorio (emocromo e test biochimici).
  5. Soggetti con valori normali di segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura) ed elettrocardiografia.
  6. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi sicuri, diversi dai contraccettivi orali.
  7. I soggetti non avrebbero potuto prendere parte ad altri studi clinici nei tre mesi precedenti l'inizio di questo studio.
  8. I soggetti non avrebbero potuto donare sangue per quattro settimane prima dell'inizio di questo studio.
  9. I soggetti devono accettare liberamente la loro partecipazione, previo consenso informato scritto.

  10. Dopo la precedente genotipizzazione per i geni CYP2D6 e CYP3A4/A5, i partecipanti scelti devono avere uno dei seguenti genotipi di interesse per questo studio:

    • metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6*
    • metabolizzatori lenti (PM) CYP3A5**
    • metabolizzatori estensivi (EM) CYP2D6/CYP3A
    • metabolizzatori ultrarapidi (UM) CYP2D6*
  11. I soggetti devono accettare di sottoporsi a neuroimaging (SPECT).

Criteri di esclusione per rifiutare potenziali partecipanti:

  1. Soggetti con precedente storia medica di alcolismo o tossicodipendenza.
  2. Soggetti con storia clinica di allergia, idiosincrasia o ipersensibilità ai farmaci.
  3. Soggetti con anamnesi clinica o in corso di trattamento con farmaci il cui metabolismo potrebbe interferire con l'azione dei citocromi CYP2D6 e CYP3A5, in particolare se non sono in grado di rinunciare al trattamento per un periodo di 3-4 settimane prima dell'inizio dello studio e durante il suo esecuzione.
  4. Soggetti con anamnesi clinica o consumo attuale di farmaci che potrebbero interferire con l'azione dei citocromi CYP2D6 e CYP3A5 (erba di San Giovanni, crucifere, pompelmo...), in particolare se non sono in grado di interrompere il loro consumo per un periodo di 3- 4 settimane prima dell'inizio dello studio e durante la sua esecuzione.
  5. Soggetti con controindicazioni ai trattamenti antipsicotici a causa di: anamnesi familiare/clinica di ipersensibilità ai farmaci antipsicotici, profonda depressione del sistema nervoso centrale, coma, morbo di Parkinson.
  6. Donne in gravidanza, donne in periodo di allattamento o donne che non utilizzano metodi contraccettivi sicuri, diversi dalla contraccezione orale.
  7. Soggetti con sierologia positiva per virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  8. Soggetti con test nelle urine positivo per etanolo, cannabis, cocaina, anfetamine, benzodiazepine e/o oppiacei.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: INCROCIO
  • Mascheramento: DOPPIO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
PLACEBO_COMPARATORE: Placebo
Droga: Placebo
1 singola dose di 2,5 ml di siero fisiologico mascherato in 250 ml di succo di pesca, per 1 giorno. Amministrazione orale.
SPERIMENTALE: Risperidone
Droga: Risperidone
1 singola dose da 2,5 mg mascherata in 250 ml di succo di pesca, per 1 giorno. Amministrazione orale.
SPERIMENTALE: Aloperidolo
Droga: Aloperidolo
1 singola dose da 5 mg mascherata in 250 ml di succo di pesca, per 1 giorno. Amministrazione orale.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
I cambiamenti tra i genotipi nelle 24 ore hanno monitorato la farmacocinetica di aloperidolo e risperidone
Lasso di tempo: + 0,5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h, +12h e +24h dopo il trattamento

Attraverso un catetere, verranno prelevati campioni di sangue in tempi diversi. I campioni saranno conservati con anticoagulanti e centrifugati immediatamente per separare la frazione plasmatica, che sarà mantenuta a -70ºC. Per determinare la concentrazione di aloperidolo (e di aloperidolo ridotto) e di risperidone (e di 9-OH risperidone), verrà eseguita la cromatografia liquida ad alta prestazione -HPLC-.

Verrà disegnato un modello poblazione-farmacocinetico dei due farmaci AP e verranno confrontati i risultati del trattamento con farmaco e placebo.

Parametri determinati: AUC, Cmax, Tmax, T(1/2), Vd, CL e MRT.
+ 0,5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h, +12h e +24h dopo il trattamento
Variazioni rispetto al placebo nell'occupazione dei recettori dopaminergici striatali da parte di aloperidolo e risperidone a 5 ore
Lasso di tempo: +3h post-trattamento: iniezione del tracciante. +5h post-trattamento: acquisizione immagini

Il tracciante [123I]IBZM, un antagonista dopaminergico, verrà somministrato mediante iniezione endovenosa (a +3h post-trattamento) al braccio opposto da cui verranno prelevati i campioni di sangue. Il neuroimaging verrà eseguito nelle camere gamma SPECT e le immagini saranno quantificate confrontando i risultati del trattamento farmacologico rispetto al placebo.

Parametri determinati: conteggio medio dello striato e conteggio della corteccia occipitale, rapporto di assorbimento specifico, recettore occupazionale D2.

Il 100% dei volontari verrà sottoposto a SPECT dopo il trattamento con placebo e, tra questi, il 50% dopo il trattamento con Aloperidolo e il 50% dopo il trattamento con Risperidone.
+3h post-trattamento: iniezione del tracciante. +5h post-trattamento: acquisizione immagini
Variazioni rispetto al basale della sintomatologia extrapiramidale (EPS) a 3 ore, misurate mediante la Simpson-Angus Rating Scale (SARS) e la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), e durante le 24 ore, misurate mediante actimetria
Lasso di tempo: Le scale eteroadsomministrate saranno misurate a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +3h. L'attimetria sarà misurata continuamente da -1h di pre-trattamento fino a +24h

EPS indotto da AP misurato da:

  • Scale eteroadministrate:

    • Scala di valutazione Simpson-Angus (SARS). Valuta il parkinsonismo indotto da farmaci (tremore, ipocinesia, rigidità e instabilità posturale).
    • Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Valuta l'acatisia indotta da farmaci (irrequietezza e incapacità di stare fermo).
  • Attimetria: registrazione continua del movimento, in termini di conteggio dei movimenti al minuto, utilizzando un attimetro da polso (modello AW4) applicato al braccio non utilizzato per la scrittura.

Verranno prese in considerazione le differenze osservate confrontando l'EPS dopo il trattamento farmacologico vs. placebo.
Le scale eteroadsomministrate saranno misurate a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +3h. L'attimetria sarà misurata continuamente da -1h di pre-trattamento fino a +24h

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazioni rispetto al basale della sintomatologia positiva e negativa a 3 ore, misurate mediante la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e la Scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS), e a 24 ore, misurate mediante la scala della sindrome da deficit soggettivo (SDSS)
Lasso di tempo: Le scale BPRS e SANS saranno misurate a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +3h. La scala SDSS sarà misurata a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +24h

Sintomi positivi/negativi indotti da AP misurati da:

  • Breve scala di valutazione psichiatrica (BPRS). Intervista eteroadministrata e semi strutturata (20 min) per determinare ostilità, sospettosità, allucinazione e grandiosità.
  • Scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS). Colloquio eteroadministrato (20 min) per determinare ottundimento affettivo, alogia, avolizione/apatia, anedonia/asocialità e disturbo dell'attenzione.
  • Scala della sindrome da deficit soggettivo (SDSS). Colloquio autosomministrato (20 min) per determinare l'assenza di emozioni.

Verrà confrontato il trattamento farmacologico vs. placebo.
Le scale BPRS e SANS saranno misurate a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +3h. La scala SDSS sarà misurata a -1h pre-trattamento (livello basale) ea +24h
Cambiamenti rispetto al basale nella cinetica della prolattina nelle 24 ore
Lasso di tempo: A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +0.5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h, +12h e +24h post-trattamento

I campioni di sangue analizzati saranno quelli ottenuti per misurare i livelli plasmatici di farmaci antipsicotici.

I livelli plasmatici di prolattina saranno misurati mediante approcci immunoenzimatici.

Verranno confrontate le differenze osservate dopo il trattamento farmacologico vs. placebo.
A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +0.5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h, +12h e +24h post-trattamento
Variazioni rispetto al basale dell'attività anticolinergica attraverso il Whole Saliva Test (WST) durante 8 ore
Lasso di tempo: A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento

Salivette Containers (di Sarstedt) saranno utilizzati per determinare il flusso di saliva accumulato durante 2 min.

Verranno confrontate le differenze osservate dopo il trattamento farmacologico vs. placebo.
A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento
Variazioni rispetto al basale degli effetti cardiovascolari attraverso la misurazione dell'ortostatismo durante 8 ore
Lasso di tempo: A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento

Per determinare l'ipotensione ortostatica, verranno misurate la pressione arteriosa sistolica (SAP), la pressione arteriosa diastolica (DAP) e la frequenza cardiaca (FC) sia dopo 3 minuti in posizione supina che dopo 3 minuti in posizione eretta.

Verranno confrontate le differenze osservate dopo il trattamento farmacologico vs. placebo.
A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento
Variazioni rispetto al basale degli effetti sedativi durante 8 ore
Lasso di tempo: A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento

Effetti sedativi indotti da AP misurati da:

  • Psicomotricità

    • Flicker-Fusion Critical Frequency (FFCF). Rilevamento di una luce rossa tremolante/stabile.
    • Tempo di reazione semplice (SRT). Rilevazione di una semplice luce rossa accesa/spenta.
    • Test di sostituzione del simbolo della cifra (DSST). Misura la quantità di cifre sostituite correttamente dal simbolo corrispondente.
    • Test di maschiatura (TT). Media di intercettazioni al secondo.
  • pupillometria. Rileva la risposta della pupilla in condizioni basali.
  • Scale analogiche visive (VAS). Rileva l'accordo su una dichiarazione indicando una posizione all'interno di due punti finali.
A -1h pre-trattamento (livello basale) e a +1h, +2h, +4h, +6h e +8h post-trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hospital Clinic of Barcelona

Collaboratori

Fundacion Clinic per a la Recerca Biomédica
Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
University of Barcelona

Investigatori

  • Investigatore principale: Miquel Bernardo Arroyo, Head of Psychiatry, Hospital Clinic of Barcelona
  • Direttore dello studio: Amalia Lafuente Flo, Pharmacology professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Cattedra di studio: Sergi Mas Herrero, Pos-doc assistant professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Cattedra di studio: Patricia Gassó Astorga, Pos-doc associated professor, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Cattedra di studio: Gemma Trias Lafuente, Psychologist, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Cattedra di studio: Eva Ferrando Martorell, Pre-doc, Dept. Pathologic Anatomy, Pharmacology and Microbiology, Medical Service, UB University of Barcelona
  • Cattedra di studio: Rosa M Antonijoan, Clinical Pharmacologist, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Cattedra di studio: Analía Azaro, Clinical Pharmacologist, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Cattedra di studio: Ignasi Carrió Gasset, Head of Nuclear Med Service, Nuclear Medicine Service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  • Cattedra di studio: Manuel Barbanoj J Rodríguez, Head of Clinical Pharmacology, Head of Clinical Pharmacology, Clinical Pharmacology service, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2011

Completamento primario (ANTICIPATO)

1 novembre 2011

Completamento dello studio (ANTICIPATO)

1 dicembre 2011

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

13 dicembre 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 dicembre 2010

Primo Inserito (STIMA)

15 dicembre 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

18 aprile 2011

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

15 aprile 2011

Ultimo verificato

1 gennaio 2011

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TRA-065 (OTHER_GRANT: Dirección General de Terapias Avanzadas y Trasplantes. Ministerio de Sanidad y Política Social)
  • 2009-016519-40 (EUDRACT_NUMBER)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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