Typická versus atypická antipsychotika; Obsazení striatálních receptorů a výskyt extrapyramidové symptomatologie u zdravých dobrovolníků (APSEP)

Objektivní:

Předběžné výsledky naznačují, že farmakologické faktory (AP, dávka a dostupnost léčiva v závislosti na aktivitě cytochromu) jsou rizikovými faktory pro EPS indukovaný AP.

V této klinické studii budou výzkumníci studovat na zdravých dobrovolnících účinky na farmakokinetiku, obsazení striatálních dopaminergních receptorů a výskyt EPS podle genetických polymorfismů v cytochromových genech CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 a Nxn) a CYP3A5 (*3). Výzkumníci budou porovnávat typický AP (Haloperidol) s atypickým AP (Risperidon), které jsou oba metabolizovány CYP2D6 a CYP3A5.

Konkrétní cíle:

• Studujte vztah mezi genetickými polymorfismy v genech cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 a Nxn) a CYP3A5 (*3) a plazmatickými hladinami haloperidolu a risperidonu.
• Studujte vztah mezi genetickými polymorfismy v genech cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 a Nxn) a CYP3A5 (*3) a stupněm obsazenosti striatálních dopaminergních receptorů haloperidolem a risperidonem.
• Studujte vztah mezi plazmatickými hladinami haloperidolu a risperidonu a stupněm obsazenosti striatálních dopaminergních receptorů těmito dvěma léky.
• Studujte vztah mezi genetickými polymorfismy v cytochromových genech CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 a Nxn) a CYP3A5 (*3), plazmatickými hladinami haloperidolu a risperidonu a stupněm obsazenosti striatálních dopaminergních receptorů těmito dvě léčiva s výskytem EPS indukovaného AP.

Metodologie:

Z kohorty 200 zdravých dobrovolníků (mužů a žen ve věku mezi 18-30 lety), dříve genotypovaných pro geny CYP2D6 a CYP3A5 (od ledna do června 2010), výzkumníci vybrali subjekty v závislosti na fenotypu jejich metabolizátorů (slabí metabolizátoři, středně pokročilí metabolizátoři, extenzivní metabolizátoři a ultrarychlí metabolizátoři) extrakcí DNA ze vzorků plné krve a postupy detekce SNP.

Nakonec výzkumníci zahrnou následující čtyři fenotypické skupiny s 6-8 subjekty v každé ze skupin (celkem N=32 subjektů, přibližně):

• pomalí metabolizátoři (PM) CYP2D6*
• pomalí metabolizátoři (PM) CYP3A5**
• extenzivní metabolizátoři (EM) CYP2D6/CYP3A
• ultrarychlí metabolizátoři (UM) CYP2D6*

Návrh odpovídá třícestné zkřížené randomizované a dvojitě zaslepené studii s vymývací periodou jednoho týdne mezi každou léčbou.

Měření obsazenosti striatálních dopaminergních receptorů bude provedeno jednofotonovou emisní počítačovou tomografií -SPECT- a SEP bude měřen na základě Simpson-Angusovy škály a aktimetrie.

Obecný protokol:

Týden před svou účastí ve studii podstoupí dobrovolníci klinické a fyzické průzkumy (krevní test, elektrokardiografie, screening léků v moči...) a budou vyškoleni v různých testech studie (aby se minimalizovaly rozdíly týkající se zkušeností).

Během studie budou účastníci léčeni jednou dávkou léku AP (5 mg haloperidolu nebo 2,5 mg risperidonu) nebo jednou dávkou placeba (2,5 ml fyziologického séra).

Plazmatické hladiny budou měřeny při +0,5h, +1h, +2h, +4h, +6h, +8h a +12h podání léku/placeba.

Značkovač [123I]IBZM bude podán v +3 h od podání léku/placeba a SPECT bude proveden v +5 h.

Stav EPS, stejně jako pozitivní a negativní symptomy odvozené od AP, budou měřeny v -1 h a v různých časových rámcích po podání léku/placeba, počínaje +3 h a až +24 h (v závislosti na každé použité škále).

Účastníci budou hospitalizováni po dobu tří celých dnů (s odstupem jednoho týdne po každém ošetření) od 8:00 do 8:00 následujícího dne na jednotce fáze I "Hospital de Sant Pau i de la Santa Creu", v Barcelona, ​​aby bylo možné sledovat výsledky získané po každém ošetření. Během hospitalizace dostanou účastníci každé dvě hodiny jídlo a pití.

Tato klinická studie začne v únoru 2011 a skončí v listopadu 2011.