Typowe kontra atypowe leki przeciwpsychotyczne; Zajęcie receptorów prążkowia i pojawienie się objawów pozapiramidowych u zdrowych ochotników (APSEP)

Cel:

Wstępne wyniki wskazują, że czynniki farmakologiczne (AP, dawka i dostępność leku w zależności od aktywności cytochromu) są czynnikami ryzyka EPS indukowanego przez AP.

W tym badaniu klinicznym badacze będą badać na zdrowych ochotnikach wpływ na farmakokinetykę, zajęcie receptorów dopaminergicznych prążkowia i pojawienie się EPS zgodnie z polimorfizmami genetycznymi w genach cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 i Nxn) i CYP3A5 (*3). Badacze porównają typowy AP (haloperidol) z nietypowym AP (risperidon), z których oba są metabolizowane przez CYP2D6 i CYP3A5.

Konkretne cele:

• Zbadanie związku między polimorfizmami genetycznymi w genach cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 i Nxn) i CYP3A5 (*3) a stężeniami haloperidolu i rysperydonu w osoczu.
• Zbadanie zależności między polimorfizmami genetycznymi w genach cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 i Nxn) i CYP3A5 (*3) a stopniem wysycenia receptorów dopaminergicznych prążkowia przez Haloperidol i Risperidon.
• Zbadaj związek między stężeniem haloperidolu i rysperydonu w osoczu a stopniem zajętości receptorów dopaminergicznych prążkowia przez te dwa leki.
• Zbadanie związku między polimorfizmami genetycznymi w genach cytochromu CYP2D6 (*3, *4, *5, *6 i Nxn) i CYP3A5 (*3), stężeniami haloperidolu i rysperydonu w osoczu oraz stopniem zajętości receptorów dopaminergicznych prążkowia z tymi dwóch leków, z pojawieniem się EPS indukowanego przez AP.

Metodologia:

Z kohorty 200 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 30 lat), których genotypowano wcześniej pod kątem genów CYP2D6 i CYP3A5 (od stycznia do czerwca 2010 r.), badacze wybrali osoby w zależności od ich fenotypu metabolizatora (osoby słabo metabolizujące, metabolizatory, osoby szybko metabolizujące i osoby metabolizujące ultraszybko) przez ekstrakcję DNA z próbek pełnej krwi i metody wykrywania SNP.

Wreszcie, badacze włączą następujące cztery grupy fenotypowe z 6-8 osobnikami w każdej z grup (w sumie N=32 osobników, w przybliżeniu):

• osoby słabo metabolizujące (PM) CYP2D6*
• osoby słabo metabolizujące (PM) CYP3A5**
• osoby intensywnie metabolizujące (EM) CYP2D6/CYP3A
• ultraszybcy metabolizatorzy (UM) CYP2D6*

Projekt odpowiada trzykierunkowemu, krzyżowemu badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z okresem wypłukiwania wynoszącym jeden tydzień pomiędzy każdym leczeniem.

Pomiary zajętości receptorów dopaminergicznych w prążkowiu zostaną wykonane za pomocą tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu -SPECT-, a SEP zostanie zmierzony w oparciu o skalę Simpsona-Angusa i aktymetrię.

Protokół ogólny:

Na tydzień przed udziałem w badaniu ochotnicy przejdą badania kliniczne i fizyczne (badanie krwi, elektrokardiografia, badanie moczu na obecność narkotyków...) i zostaną przeszkoleni w zakresie różnych testów w ramach badania (w celu zminimalizowania różnic dotyczących doświadczenia).

Podczas badania uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę leku AP (5 mg haloperidolu lub 2,5 mg rysperydonu) lub pojedynczą dawkę placebo (2,5 ml surowicy fizjologicznej).

Poziomy w osoczu będą mierzone po +0,5 godz., +1 godz., +2 godz., +4 godz., +6 godz., +8 godz. i +12 godz. podawania leku/placebo.

Znacznik [123I]IBZM zostanie podany +3h od podania leku/placebo, a SPECT zostanie przeprowadzony +5h.

Stan EPS, jak również pozytywne i negatywne objawy wynikające z AP, będą mierzone po -1 godzinie i w różnych ramach czasowych po podaniu leku/placebo, zaczynając od +3 godzin i do +24 godzin (w zależności od zastosowanej Skali).

Uczestnicy będą hospitalizowani przez trzy pełne dni (oddzielone między nimi jednym tygodniem wymywania po każdym zabiegu) od 8:00 do 8:00 następnego dnia w Oddziale Fazy I „Hospital de Sant Pau i de la Santa Creu”, w Barcelona, ​​w celu monitorowania efektów uzyskanych po każdym zabiegu. Podczas pobytu w szpitalu uczestnicy będą otrzymywać posiłki i napoje co dwie godziny.

To badanie kliniczne rozpocznie się w lutym 2011 r. i zakończy w listopadzie 2011 r.