En undersøgelse af BBI608 i kombination med standardkemoterapier hos voksne patienter med kræft i bugspytkirtlen

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke skal indhentes og dokumenteres i henhold til International Conference on Harmonization (ICH) - Good Clinical Practice (GCP), de lokale regulatoriske krav og tilladelse til at bruge private sundhedsoplysninger i overensstemmelse med Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) før undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer.
2. Patienter skal have histologisk eller cytologisk tegn på adenocarcinom i bugspytkirtlen, såsom en kernevævsbiopsi eller en kirurgisk resektionsprøve.

3. Patienter skal have metastatisk sygdom. Baseline-billeddannelse af bryst, mave og bækken (CT eller MRI) inden for 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling er påkrævet.

   1. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1.
   2. Patienter med lokalt fremskreden inoperabel pancreas duktalt adenokarcinom er udelukket.

4. Patienter, der indskrives på arm A (Gemcitabine og nab-Paclitaxel) eller arm B (mFOLFIRINOX), har lov til at have op til to tidligere linjer med systemisk terapi, med adjuverende terapi tælles som én terapilinje, så længe sygdomsgentagelsen forekom > 6 måneders sidste dosis terapi. Forudgående systemisk behandling i metastaserende omgivelser er tilladt, så længe behandlingen indeholdt BBI608 i kombination med enten Gemcitabin og nab-Paclitaxel eller mFOLFIRINOX. Toksiciteter relateret til tidligere behandling skal være fuldstændig forsvundet (bortset fra alopeci og anæmi), eller anses for irreversible.

   1. Patienter, der modtog Gemcitabin-baseret behandling i en adjuverende setting, vil få lov til at blive optaget i forsøgets arm A (Gemcitabine med nab-Paclitaxel), så længe deres sidste Gemcitabin-administration var mindst 6 måneder før den første dosis af BBI608.
   2. Patienter, der indskrives på arm A (Gemcitabine med nab-Paclitaxel), må have tidligere mFOLFIRINOX i kombination med BBI608 i metastaserende omgivelser.
   3. Patienter, der indskrives på arm B (mFOLFIRINOX), må have tidligere gemcitabin med nab-Paclitaxel i kombination med BBI608 i metastaserende omgivelser.
   4. Forudgående behandling med strålebehandling er tilladt.
5. Patienter, der meldes til Arm C (FOLFIRI) eller Arm D (MM-398 med 5-FU og leucovorin), skal have svigtet en tidligere linje af gemcitabin-baseret behandling med eller uden BBI608 i metastaserende omgivelser. Ingen yderligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser er tilladt. Forudgående adjuverende behandling med gemcitabin er tilladt, så længe sygdomsgentagelsen forekom > 6 måneder efter sidste dosis af behandlingen. Toksiciteter relateret til tidligere behandling skal være fuldstændig forsvundet (bortset fra alopeci og anæmi), eller anses for irreversible. Forudgående behandling med strålebehandling er tilladt.
6. ≥ 18 år.
7. Patienter skal have en ECOG Performance Status ≤ 1.
8. Mandlige eller kvindelige patienter med børneproducerende potentiale accepterer at bruge prævention eller undgå graviditetsforanstaltninger under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste BBI608-dosis.
9. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ serumgraviditetstest (forud for 72 timer af den første dag med BBI608-behandling).
10. Patienter med biliær eller gastro-duodenal obstruktion skal have dræning eller kirurgisk bypass før start af kemoterapi.
11. Betydelig eller symptomatisk mængde ascites skal drænes før første dosis af BBI608.

12. Patienter på Warfarin/Dabigatran/Rivaroxaban-antikoagulation kan tilmeldes, så længe de gennemgår ugentlige INR-tjek i de første 2 måneder af behandlingen.

    en. Patienter, der skifter til lavmolekylært heparin, kan blive indskrevet, og ugentlige INR-laboratorier er ikke påbudt for disse patienter.

13. Aspartattransaminase (AST) niveau ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN). For patienter med levermetastaser kan AST ≤ 5 ULN og AST ≤ 5 ULN tilmeldes, hvis det er aftalt af investigator og medicinsk monitor for sponsor.
14. Patienterne skal have et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN, hvis det ikke er stigende i en periode på 10 dage før påbegyndelse af behandlingen).
15. Kreatininniveau < 1,0 x ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over eller under den institutionelle normal (som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen). For patienter med et Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m^2, bør slank kropsvægt anvendes til at beregne GFR.
16. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L
18. Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
19. Acceptable koagulationsundersøgelser som vist ved protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) inden for normale grænser (+/-15%).
20. Patienten har ingen klinisk signifikante abnormiteter i urinanalyseresultater.
21. Forventet levetid estimeret til ≥ 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Anti-cancer kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller forsøgsmidler inden for 14 dage efter den første dosis af BBI608, undtagen for BBI608, hvor en udvaskningsperiode ikke er påkrævet.

   1. Patienter kan begynde BBI608 på en dato bestemt af investigator og medicinsk monitor for sponsoren efter mindst 14 dage siden sidst modtog anti-cancer behandling, som ikke omfattede BBI608, forudsat at alle behandlingsrelaterede bivirkninger er løst eller er blevet vurderet irreversibel (undtagen alopeci).
   2. Patienter, der tidligere har modtaget BBI608 til behandling af PDAC på BBI608-118 (BBI608-201PANC) undersøgelsen, kan fortsætte med BBI608 i monoterapi mellem seponering af den første kemoterapirygrad og start af den anden kemoterapirygrad. Patienter kan påbegynde kemoterapirygraden på en dato bestemt af investigator og medicinsk monitor for sponsoren efter minimum 14 dage og maksimalt 30 dage siden sidst modtog anti-cancer-behandling, som omfattede BBI608, forudsat at alle behandlingsrelaterede bivirkninger har løst eller er blevet anset for irreversible (undtagen alopeci).
2. Patienter med neuroendokrine neoplasmer vil blive udelukket.
3. Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi (f.eks. operation udført for at få en biopsi til diagnose uden fjernelse af et organ), inden for 4 uger før første dosis.
4. Alle hjernemetastaser, inklusive leptomeningeale metastaser, er udelukket, selvom de er behandlet og stabile.
5. Anamnese med posterior reversibel encefalopati syndrom.
6. Neurosensorisk neuropati ≥ grad 2 ved baseline.
7. Gravid eller ammende.
8. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter hovedforskerens opfattelse ville forhindre absorption af et oralt tilgængeligt middel (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk resektion og tyndtarmsresektion).
9. Kan eller vil ikke sluge BBI608 kapsler dagligt.
10. Ukontrolleret kronisk diarré ≥ grad 2 ved baseline.
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret aktiv infektion (herunder bakteriel, viral eller svamp, der kræver systemisk terapi), klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, betydelig lungesygdom ( åndenød i hvile eller let anstrengelse), ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
12. Interstitiel lungebetændelse eller omfattende og symptomatisk interstitiel fibrose i lungen.
13. Historie om andre aktive maligniteter.
14. Tilmelding til ethvert yderligere undersøgelsesmiddel. Tilmelding til samtidig observationsstudie er tilladt efter konsultation med sponsoren.
15. Patienter, der planlægger at holde ferie i 7 eller flere sammenhængende dage i løbet af undersøgelsen.

16. Til patienter, der indskrives på arm A (Gemcitabine med nab-Paclitaxel)

    en. Kendt overfølsomhed over for gemcitabin eller taxaner. jeg. Patienter med gemcitabin-toksicitet i anamnesen i adjuverende omgivelser, som kræver mere end 1 dosisniveaureduktion, er udelukket.

    b. Betydelig hjertesygdom, herunder følgende: ustabil angina, New York Heart Association klasse III-IV kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for seks måneder før tilmelding til studiet.

    c. Anamnese med hæmolytisk-uremisk syndrom. d. Anamnese med posterior reversibel encefalopati syndrom. e. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) og/eller aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C.

    f. Anamnese med aktiv perifer arteriesygdom (behandlet perifer arteriesygdom, der er stabil i mindst 6 måneder er tilladt).

17. Til patienter, der tilmeldes til arm B (mFOLFIRINOX) eller arm C (FOLFIRI)

    1. Kendt overfølsomhed over for 5-fluorouracil/leucovorin
    2. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
    3. Kendt overfølsomhed over for oxaliplatin eller andre platinholdige forbindelser
    4. Kendt overfølsomhed over for irinotecan
    5. Ukontrolleret anfaldssygdom, aktiv neurologisk sygdom eller kendt CNS-sygdom.
    6. Kendt Gilberts syndrom
    7. Betydelig hjertesygdom, herunder følgende: ustabil angina, New York Heart Association klasse II-IV kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for seks måneder før tilmelding til studiet.

18. Til patienter, der tilmeldes til arm D (MM-398 med 5-FU og leukovorin)

    1. Forudgående behandling med irinotecan
    2. Arterielle tromboemboliske hændelser (myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, slagtilfælde) < 6 måneder før indskrivning
    3. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i MM-398, andre liposomale produkter, fluoropyrimidiner eller leucovorin
    4. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel