A BBI608 vizsgálata standard kemoterápiákkal kombinálva hasnyálmirigyrákos felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Az aláírt írásos beleegyező nyilatkozatot be kell szerezni és dokumentálni kell a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) – Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP), a helyi szabályozási követelmények, valamint a magán egészségügyi információk felhasználására vonatkozó engedélynek az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) szerint. ) a vizsgálatspecifikus szűrési eljárások előtt.
2. A betegeknek szövettani vagy citológiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a hasnyálmirigy adenokarcinómájára, például magszöveti biopsziával vagy sebészeti reszekciós mintával.

3. A betegeknek metasztatikus betegségben kell lenniük. A mellkas, a has és a medence kiindulási képalkotása (CT vagy MRI) a protokollterápia megkezdése előtt 21 napon belül szükséges.

   1. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.
   2. A lokálisan előrehaladott, nem reszekálható pancreas ductalis adenocarcinomában szenvedő betegek nem tartoznak ide.

4. Az A karba (Gemcitabine és nab-Paclitaxel) vagy B karba (mFOLFIRINOX) beiratkozott betegek legfeljebb két korábbi szisztémás terápiát kaphatnak, az adjuváns terápia egy terápiasornak számít, mindaddig, amíg a betegség kiújulása több mint 6 hónapon keresztül történt. a terápia utolsó adagja. Előzetes szisztémás terápia metasztatikus környezetben mindaddig megengedett, amíg a terápia BBI608-at tartalmazott gemcitabinnal és nab-Paclitaxellel vagy mFOLFIRINOX-szal kombinálva. A korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásoknak teljesen meg kell szűnniük (kivéve az alopecia és anémia), vagy visszafordíthatatlannak kell lenniük.

   1. Azok a betegek, akik adjuváns körülmények között gemcitabin-alapú terápiát kaptak, beiratkozhatnak a vizsgálat „A” csoportjába (Gemcitabine nab-Paclitaxellel), mindaddig, amíg az utolsó gemcitabint adták legalább 6 hónappal a BBI608 első adagja előtt.
   2. Az A-karba (Gemcitabine nab-Paclitaxellel) beiratkozott betegek előzetesen kaphatnak mFOLFIRINOX-t BBI608-cal kombinálva metasztatikus környezetben.
   3. A B karba (mFOLFIRINOX) beiratkozott betegek előzetesen kaphatnak gemcitabint nab-Paclitaxellel BBI608-cal kombinálva metasztatikus környezetben.
   4. Előzetes sugárterápiás kezelés megengedett.
5. A C karba (FOLFIRI) vagy D karba (MM-398 5-FU-val és leukovorinnal) jelentkező betegeknek egy korábbi gemcitabin alapú terápia során sikertelennek kell lenniük BBI608-cal vagy anélkül metasztatikus környezetben. A metasztatikus környezetben további terápia nem megengedett. A gemcitabinnal végzett korábbi adjuváns kezelés mindaddig megengedett, amíg a betegség kiújulása a kezelés utolsó adagját követő 6 hónapnál hosszabb ideig történt. A korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásoknak teljesen meg kell szűnniük (kivéve az alopecia és anémia), vagy visszafordíthatatlannak kell lenniük. Előzetes sugárterápiás kezelés megengedett.
6. ≥ 18 éves kor.
7. A betegek ECOG-teljesítményi állapota ≤ 1.
8. A gyermeknemző képességű férfi vagy nőbetegek beleegyeznek abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak vagy elkerüljék a terhességet a vizsgálat során és az utolsó BBI608 adag után 30 napig.
9. A fogamzóképes korú nőknél negatív a szérum terhességi teszt (a BBI608 kezelés első napjának 72 órája előtt).
10. Az epeúti vagy gyomor-nyombélelzáródásban szenvedő betegeknél a kemoterápia megkezdése előtt drenázst vagy műtéti bypass-t kell végezni.
11. A BBI608 első adagja előtt jelentős mennyiségű vagy tünetekkel járó ascites-t le kell üríteni.

12. Warfarin/Dabigatran/Rivaroxaban véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek mindaddig besorolhatók, amíg a kezelés első 2 hónapjában hetente INR-ellenőrzésen esnek át.

    a. Azok a betegek, akik alacsony molekulatömegű heparinra váltanak, beiratkozhatnak, és ezeknél a betegeknél nem kötelező a heti INR-laboratórium.

13. Az aszpartát-transzamináz (AST) szintje ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) és az alanin-transzamináz (ALT) szintje ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN). Májmetasztázisban szenvedő betegek esetében az AST ≤ 5 ULN és AST ≤ 5 ULN besorolható, ha a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorja megegyezik.
14. A betegek összbilirubinszintjének ≤ 1,5 x ULN-nek kell lennie (≤ 2 x ULN, ha a kezelés megkezdése előtt 10 napig nem emelkedik).
15. Kreatinin szint < 1,0 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja vagy alatta az intézményi normálértéket (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján). Azoknál a betegeknél, akiknek testtömeg-indexe (BMI) > 30 kg/m^2, a GFR kiszámításához a sovány testsúlyt kell használni.
16. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l
18. Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
19. Elfogadható véralvadási vizsgálatok, amelyeket a protrombin idő (PT) és a részleges tromboplasztin idő (PTT) igazol a normál határokon belül (+/-15%).
20. A betegnél nincs klinikailag jelentős eltérés a vizeletvizsgálat eredményeiben.
21. A várható élettartam ≥ 3 hónap.

Kizárási kritériumok:

1. Rákellenes kemoterápia, sugárterápia, immunterápia vagy vizsgálati szerek a BBI608 első adagját követő 14 napon belül, kivéve a BBI608-at, amelynél nincs szükség kiürülési időszakra.

   1. A betegek megkezdhetik a BBI608 kezelést a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorja által meghatározott napon legalább 14 nappal az utolsó rákellenes kezelésben részesült, amely nem tartalmazta a BBI608-at, feltéve, hogy a kezeléssel összefüggő összes nemkívánatos esemény megszűnt, vagy úgy ítélték meg. visszafordíthatatlan (kivéve alopecia).
   2. Azok a betegek, akik korábban BBI608-at kaptak a PDAC kezelésére a BBI608-118 (BBI608-201PANC) vizsgálatban, folytathatják a BBI608-cal monoterápiát az első kemoterápiás gerinc kezelésének abbahagyása és a második kemoterápia megkezdése között. A betegek a kemoterápia gerincét a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorozása által meghatározott időpontban kezdhetik meg legalább 14 nap és legfeljebb 30 nap elteltével az utolsó rákellenes kezelésben részesült, amely magában foglalja a BBI608-at is, feltéve, hogy minden kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény bekövetkezett. megszűntek vagy visszafordíthatatlannak minősültek (kivéve az alopecia).
2. A neuroendokrin neoplazmában szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
3. A diagnosztikai sebészeti beavatkozáson kívüli nagy műtétek (pl. olyan műtét, amelyet a diagnózishoz a szerv eltávolítása nélkül végzett biopszia vételére végeznek) az első adag beadását megelőző 4 héten belül.
4. Bármilyen agyi áttét, beleértve a leptomeningealis metasztázisokat is, kizárt, még akkor is, ha kezelik és stabilak.
5. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma anamnézisében.
6. Neuroszenzoros neuropathia ≥ 2. fokozat a kiinduláskor.
7. Terhes vagy szoptató.
8. Jelentős gasztrointesztinális rendellenesség(ek), amelyek a vezető kutató véleménye szerint megakadályoznák egy orálisan beszerezhető szer felszívódását (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, kiterjedt gyomor- és vékonybél-resectio).
9. Nem tudja vagy nem akarja lenyelni a BBI608 kapszulát naponta.
10. Kontrollálatlan krónikus hasmenés ≥ 2. fokozat a kiinduláskor.
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, ellenőrizetlen aktív fertőzések (beleértve a bakteriális, vírusos vagy gombás eredetű, szisztémás terápiát igénylő fertőzéseket), klinikailag jelentős, nem gyógyuló vagy gyógyuló sebek, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, kontrollálatlan szívritmuszavar, jelentős tüdőbetegség légszomj nyugalomban vagy enyhe megerőltetés), ellenőrizetlen fertőzés vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését.
12. Intersticiális tüdőgyulladás vagy kiterjedt és tünetekkel járó intersticiális tüdőfibrózis.
13. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében.
14. Jelentkezés bármely további vizsgáló szer vizsgálatra. Az egyidejű megfigyeléses vizsgálatra való beiratkozás a Szponzorral folytatott konzultációt követően megengedett.
15. Azok a betegek, akik 7 vagy több egymást követő nap szabadságot terveznek a vizsgálat során.

16. Az A karon (Gemcitabine with Nab-Paclitaxel) beiratkozott betegek számára

    a. Gemcitabinnal vagy taxánokkal szembeni ismert túlérzékenység. én. Azok a betegek, akiknek anamnézisében gemcitabin-toxicitás fordult elő adjuváns kezelésben, amelynél több mint 1 dózisszint-csökkentésre volt szükség.

    b. Jelentős szívbetegség, beleértve a következőket: instabil angina, New York Heart Association III-IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálatba való felvételt megelőző hat hónapon belül.

    c. Hemolitikus-urémiás szindróma története. d. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma anamnézisében. e. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés és/vagy aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés.

    f. Aktív perifériás artériás betegség anamnézisében (legalább 6 hónapig stabil kezelt perifériás artériás betegség megengedett).

17. A B karba (mFOLFIRINOX) vagy C karba (FOLFIRI) beiratkozott betegek számára

    1. 5-fluorouracil/leukovorinnal szembeni ismert túlérzékenység
    2. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány
    3. Ismert túlérzékenység oxaliplatinnal vagy más platinatartalmú vegyületekkel szemben
    4. Ismert túlérzékenység az irinotekánnal szemben
    5. Kontrollálatlan rohamzavar, aktív neurológiai betegség vagy ismert központi idegrendszeri betegség.
    6. Ismert Gilbert-szindróma
    7. Jelentős szívbetegség, beleértve a következőket: instabil angina, New York Heart Association II-IV osztályú pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt hat hónapon belül.

18. A D karon (MM-398 5-FU-val és leukovorinnal) beiratkozott betegek számára

    1. Előzetes irinotekán kezelés
    2. Artériás thromboemboliás események (miokardiális infarktus, instabil angina pectoris, stroke) < 6 hónappal a felvétel előtt
    3. Ismert túlérzékenység az MM-398 bármely összetevőjével, egyéb liposzómás termékekkel, fluoropirimidinekekkel vagy leukovorinnal szemben
    4. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány