Un estudio de BBI608 en combinación con quimioterapias estándar en pacientes adultos con cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) - Buenas Prácticas Clínicas (GCP), los requisitos reglamentarios locales y el permiso para usar información de salud privada de acuerdo con la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA). ) antes de los procedimientos de selección específicos del estudio.
2. Los pacientes deben tener evidencia histológica o citológica de adenocarcinoma de páncreas, como una biopsia de tejido central o una muestra de resección quirúrgica.

3. Los pacientes deben tener enfermedad metastásica. Se requieren imágenes de referencia del tórax, el abdomen y la pelvis (TC o RM) dentro de los 21 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.

   1. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1.
   2. Se excluyen los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas no resecable localmente avanzado.

4. Los pacientes que se inscriben en el Grupo A (gemcitabina y nab-paclitaxel) o el Grupo B (mFOLFIRINOX) pueden tener hasta dos líneas previas de terapia sistémica, con la terapia adyuvante contada como una línea de terapia siempre que la recurrencia de la enfermedad haya ocurrido > 6 meses de última dosis de la terapia. Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno metastásico siempre que el tratamiento contuviera BBI608 en combinación con gemcitabina y nab-paclitaxel o mFOLFIRINOX. Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior deben haberse resuelto por completo (excepto la alopecia y la anemia) o considerarse irreversibles.

   1. Los pacientes que recibieron terapia basada en gemcitabina en un entorno adyuvante podrán inscribirse en el grupo A del ensayo (gemcitabina con nab-paclitaxel) siempre que su última administración de gemcitabina haya sido al menos 6 meses antes de la primera dosis de BBI608.
   2. Los pacientes que se inscriben en el Grupo A (Gemcitabina con nab-Paclitaxel) pueden tener previamente mFOLFIRINOX en combinación con BBI608 en el entorno metastásico.
   3. Los pacientes que se inscriben en el Grupo B (mFOLFIRINOX) pueden recibir previamente Gemcitabina con nab-Paclitaxel en combinación con BBI608 en el entorno metastásico.
   4. Se permite el tratamiento previo con radioterapia.
5. Los pacientes que se inscribieron en el Grupo C (FOLFIRI) o el Grupo D (MM-398 con 5-FU y leucovorina) deben haber fracasado en una línea previa de terapia basada en gemcitabina con o sin BBI608 en el entorno metastásico. No se permiten líneas adicionales de terapia en el entorno metastásico. Se permite la terapia adyuvante previa con gemcitabina siempre que la recurrencia de la enfermedad haya ocurrido > 6 meses después de la última dosis de terapia. Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior deben haberse resuelto por completo (excepto la alopecia y la anemia) o considerarse irreversibles. Se permite el tratamiento previo con radioterapia.
6. ≥ 18 años de edad.
7. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG ≤ 1.
8. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil aceptan usar medidas anticonceptivas o evitar el embarazo durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis de BBI608.
9. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero negativa (antes de las 72 horas del primer día de tratamiento con BBI608).
10. Los pacientes con obstrucción biliar o gastroduodenal deben tener drenaje o derivación quirúrgica antes de comenzar la quimioterapia.
11. La cantidad significativa o sintomática de ascitis debe drenarse antes de la primera dosis de BBI608.

12. Los pacientes que reciben anticoagulación con warfarina/dabigatrán/rivaroxabán pueden inscribirse siempre que se sometan a controles de INR semanales durante los primeros 2 meses de tratamiento.

    a. Los pacientes que cambian a heparina de bajo peso molecular pueden inscribirse y no se exigen análisis de INR semanales para estos pacientes.

13. Nivel de aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN). Para pacientes con metástasis hepáticas, AST ≤ 5 ULN y AST ≤ 5 ULN pueden inscribirse si así lo acuerdan el investigador y el monitor médico del patrocinador.
14. Los pacientes deben tener un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN si no aumenta durante un período de 10 días antes del inicio de la terapia).
15. Nivel de creatinina < 1,0 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con niveles de creatinina por encima o por debajo del normal institucional (según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault). Para los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m^2, se debe usar el peso corporal magro para calcular la TFG.
16. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
18. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
19. Estudios de coagulación aceptables como lo demuestra el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de los límites normales (+/-15%).
20. El paciente no tiene anomalías clínicamente significativas en los resultados del análisis de orina.
21. Esperanza de vida estimada en ≥ 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación contra el cáncer dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de BBI608, excepto para BBI608, para el cual no se requiere un período de lavado.

   1. Los pacientes pueden comenzar con BBI608 en una fecha determinada por el investigador y el monitor médico del patrocinador después de un mínimo de 14 días desde que recibieron el último tratamiento contra el cáncer que no incluía BBI608, siempre que todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento se hayan resuelto o se hayan considerado irreversible (excepto alopecia).
   2. Los pacientes que recibieron previamente BBI608 para el tratamiento de PDAC en el estudio BBI608-118 (BBI608-201PANC) pueden continuar con BBI608 en monoterapia entre la interrupción de la primera columna de quimioterapia y el inicio de la segunda columna de quimioterapia. Los pacientes pueden comenzar la quimioterapia básica en una fecha determinada por el investigador y el monitor médico del patrocinador después de un mínimo de 14 días y un máximo de 30 días desde la última vez que recibieron un tratamiento contra el cáncer que incluía BBI608, siempre que se hayan eliminado todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento. resueltas o consideradas irreversibles (excepto en caso de alopecia).
2. Se excluirán pacientes con neoplasias neuroendocrinas.
3. Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico (p. ej., cirugía realizada para obtener una biopsia para diagnóstico sin extirpar un órgano), dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
4. Se excluye cualquier metástasis cerebral, incluidas las metástasis leptomeníngeas, incluso si se trata y es estable.
5. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible.
6. Neuropatía neurosensorial ≥ grado 2 al inicio del estudio.
7. Embarazada o amamantando.
8. Trastornos gastrointestinales significativos que, en opinión del investigador principal, impedirían la absorción de un agente disponible por vía oral (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resección gástrica extensa y resección del intestino delgado).
9. No puede o no quiere tragar cápsulas de BBI608 diariamente.
10. Diarrea crónica no controlada ≥ grado 2 al inicio del estudio.
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada (incluidas bacterias, virus o hongos que requieren terapia sistémica), heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar significativa ( dificultad para respirar en reposo o esfuerzo leve), infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Neumonía intersticial o fibrosis intersticial extensa y sintomática del pulmón.
13. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas.
14. Inscripción en cualquier estudio de agente en investigación adicional. Se permite la inscripción en un estudio de observación concurrente previa consulta con el Patrocinador.
15. Pacientes que planeen tomarse unas vacaciones durante 7 o más días consecutivos durante el curso del estudio.

16. Para pacientes inscritos en el Grupo A (Gemcitabina con nab-Paclitaxel)

    a. Hipersensibilidad conocida a Gemcitabina o taxanos. i. Se excluyen los pacientes con antecedentes de toxicidad de gemcitabina en el entorno adyuvante que requieran una reducción de más de 1 nivel de dosis.

    b. Enfermedad cardíaca significativa, incluidas las siguientes: angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la inscripción en el estudio.

    C. Antecedentes de síndrome hemolítico-urémico. d. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible. mi. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o infección activa por hepatitis B o hepatitis C.

    F. Antecedentes de enfermedad arterial periférica activa (se permite la enfermedad arterial periférica tratada que es estable durante al menos 6 meses).

17. Para pacientes inscritos en el Brazo B (mFOLFIRINOX) o el Brazo C (FOLFIRI)

    1. Hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo/leucovorina
    2. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
    3. Hipersensibilidad conocida al oxaliplatino u otros compuestos que contienen platino
    4. Hipersensibilidad conocida al irinotecan
    5. Trastorno convulsivo no controlado, enfermedad neurológica activa o enfermedad conocida del SNC.
    6. Síndrome de Gilbert conocido
    7. Enfermedad cardíaca significativa, incluidas las siguientes: angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la inscripción en el estudio.

18. Para pacientes inscritos en el Grupo D (MM-398 con 5-FU y leucovorina)

    1. Tratamiento previo con irinotecán
    2. Eventos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular) < 6 meses antes de la inscripción
    3. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-398, otros productos liposomales, fluoropirimidinas o leucovorina
    4. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)