Um estudo de BBI608 em combinação com quimioterapias padrão em pacientes adultos com câncer pancreático

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito assinado deve ser obtido e documentado de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) - Boas Práticas Clínicas (GCP), os requisitos regulamentares locais e a permissão para usar informações privadas de saúde de acordo com a Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA ) antes dos procedimentos de triagem específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter evidência histológica ou citológica de adenocarcinoma do pâncreas, como uma biópsia de tecido ou uma amostra de ressecção cirúrgica.

3. Os pacientes devem ter doença metastática. São necessárias imagens basais do tórax, abdome e pelve (TC ou RM) 21 dias antes do início da terapia de protocolo.

   1. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
   2. Pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático irressecável localmente avançado são excluídos.

4. Os pacientes inscritos no braço A (gemcitabina e nab-Paclitaxel) ou braço B (mFOLFIRINOX) podem ter até duas linhas anteriores de terapia sistêmica, com terapia adjuvante contada como uma linha de terapia, desde que a recorrência da doença tenha ocorrido > 6 meses de última dose da terapia. A terapia sistêmica prévia no cenário metastático é permitida enquanto a terapia contiver BBI608 em combinação com Gemcitabina e nab-Paclitaxel ou mFOLFIRINOX. Toxicidades relacionadas à terapia anterior devem ter sido completamente resolvidas (exceto alopecia e anemia) ou serem consideradas irreversíveis.

   1. Os pacientes que receberam terapia à base de Gemcitabina em um ambiente adjuvante poderão ser inscritos no Braço A do estudo (Gemcitabina com nab-Paclitaxel), desde que sua última administração de Gemcitabina tenha sido pelo menos 6 meses antes da primeira dose de BBI608.
   2. Os pacientes inscritos no Braço A (gencitabina com nab-paclitaxel) podem receber mFOLFIRINOX anterior em combinação com BBI608 no cenário metastático.
   3. Os pacientes inscritos no Braço B (mFOLFIRINOX) podem receber Gemcitabina prévia com nab-Paclitaxel em combinação com BBI608 no cenário metastático.
   4. O tratamento prévio com radioterapia é permitido.
5. Os pacientes inscritos no Braço C (FOLFIRI) ou Braço D (MM-398 com 5-FU e leucovorina) devem ter falhado em uma linha anterior de terapia baseada em gencitabina com ou sem BBI608 no cenário metastático. Nenhuma linha adicional de terapia no cenário metastático é permitida. A terapia adjuvante prévia com gencitabina é permitida desde que a recorrência da doença ocorra > 6 meses após a última dose da terapia. Toxicidades relacionadas à terapia anterior devem ter sido completamente resolvidas (exceto alopecia e anemia) ou serem consideradas irreversíveis. O tratamento prévio com radioterapia é permitido.
6. ≥ 18 anos de idade.
7. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG ≤ 1.
8. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos ou evitar a gravidez durante o estudo e por 30 dias após a última dose de BBI608.
9. As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez sérico negativo (antes de 72 horas do primeiro dia de tratamento com BBI608).
10. Pacientes com obstrução biliar ou gastroduodenal devem ser submetidos a drenagem ou bypass cirúrgico antes de iniciar a quimioterapia.
11. Uma quantidade significativa ou sintomática de ascite deve ser drenada antes da primeira dose de BBI608.

12. Os pacientes em anticoagulação com varfarina/dabigatrana/rivaroxabana podem ser inscritos desde que sejam submetidos a verificações semanais de INR durante os primeiros 2 meses de terapia.

    a. Os pacientes que mudam para heparina de baixo peso molecular podem ser inscritos e exames semanais de INR não são obrigatórios para esses pacientes.

13. Nível de aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN). Para pacientes com metástases hepáticas, AST ≤ 5 LSN e AST ≤ 5 LSN podem ser inscritos se acordado pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
14. Os doentes devem ter um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (≤ 2 x LSN se não aumentar durante um período de 10 dias antes do início da terapêutica).
15. Nível de creatinina < 1,0 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima ou abaixo do normal institucional (conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault). Para pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m^2, o peso corporal magro deve ser usado para calcular a TFG.
16. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
18. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
19. Estudos de coagulação aceitáveis, conforme demonstrado pelo tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites normais (+/-15%).
20. O paciente não apresenta anormalidades clinicamente significativas nos resultados do exame de urina.
21. Expectativa de vida estimada em ≥ 3 meses.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia anticancerígena, radioterapia, imunoterapia ou agentes em investigação dentro de 14 dias após a primeira dose de BBI608, exceto para BBI608 para o qual não é necessário um período de washout.

   1. Os pacientes podem começar o BBI608 em uma data determinada pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador após um mínimo de 14 dias desde o último tratamento anti-câncer que não incluiu o BBI608, desde que todos os eventos adversos relacionados ao tratamento tenham sido resolvidos ou considerados irreversíveis (exceto para alopecia).
   2. Os pacientes que receberam anteriormente BBI608 para tratamento de PDAC no estudo BBI608-118 (BBI608-201PANC) podem continuar com BBI608 em monoterapia entre a descontinuação da primeira estrutura de quimioterapia e o início da segunda estrutura de quimioterapia. Os pacientes podem iniciar o backbone de quimioterapia em uma data determinada pelo investigador e monitor médico para o patrocinador após um mínimo de 14 dias e um máximo de 30 dias desde o último tratamento anti-câncer que incluiu BBI608, desde que todos os eventos adversos relacionados ao tratamento tenham ocorrido. resolvidos ou considerados irreversíveis (exceto para alopecia).
2. Serão excluídos pacientes com neoplasias neuroendócrinas.
3. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico (por exemplo, cirurgia feita para obter uma biópsia para diagnóstico sem remoção de um órgão), dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
4. Quaisquer metástases cerebrais, incluindo metástases leptomeníngeas, são excluídas, mesmo se tratadas e estáveis.
5. História de síndrome de encefalopatia posterior reversível.
6. Neuropatia neurossensorial ≥ grau 2 no início do estudo.
7. Grávida ou amamentando.
8. Distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do Investigador Principal, impediriam a absorção de um agente disponível por via oral (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa e ressecção do intestino delgado).
9. Incapaz ou sem vontade de engolir as cápsulas de BBI608 diariamente.
10. Diarréia crônica não controlada ≥ grau 2 no início do estudo.
11. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa não controlada (incluindo bacteriana, viral ou fúngica que requer terapia sistêmica), feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar significativa ( falta de ar em repouso ou esforço leve), infecção descontrolada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
12. Pneumonia intersticial ou fibrose intersticial extensa e sintomática do pulmão.
13. História de outras neoplasias ativas.
14. Inscrição em qualquer estudo adicional de agente investigativo. A inscrição em estudo observacional simultâneo é permitida após consulta com o Patrocinador.
15. Pacientes planejando tirar férias por 7 ou mais dias consecutivos durante o estudo.

16. Para pacientes inscritos no Braço A (Gemcitabina com nab-Paclitaxel)

    a. Hipersensibilidade conhecida à Gemcitabina ou taxanos. eu. Pacientes com histórico de toxicidade de gemcitabina no cenário adjuvante que requerem mais de 1 redução do nível de dose são excluídos.

    b. Doença cardíaca significativa, incluindo o seguinte: angina instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio dentro de seis meses antes da inscrição no estudo.

    c. História de síndrome hemolítico-urêmica. d. História de síndrome de encefalopatia posterior reversível. e. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e/ou infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.

    f. História de doença arterial periférica ativa (permite-se doença arterial periférica tratada estável por pelo menos 6 meses).

17. Para pacientes inscritos no Braço B (mFOLFIRINOX) ou Braço C (FOLFIRI)

    1. Hipersensibilidade conhecida a 5-fluorouracil/leucovorina
    2. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
    3. Hipersensibilidade conhecida à oxaliplatina ou a outros compostos contendo platina
    4. Hipersensibilidade conhecida ao irinotecano
    5. Distúrbio convulsivo não controlado, doença neurológica ativa ou doença conhecida do SNC.
    6. Síndrome de Gilbert conhecida
    7. Doença cardíaca significativa, incluindo o seguinte: angina instável, insuficiência cardíaca congestiva classe II-IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio dentro de seis meses antes da inscrição no estudo.

18. Para pacientes inscritos no Braço D (MM-398 com 5-FU e leucovorina)

    1. Tratamento prévio com irinotecano
    2. Eventos tromboembólicos arteriais (infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral) < 6 meses antes da inscrição
    3. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de MM-398, outros produtos lipossomais, fluoropirimidinas ou leucovorina
    4. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)