Eine Studie zu BBI608 in Kombination mit Standard-Chemotherapien bei erwachsenen Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung muss gemäß der International Conference on Harmonization (ICH) – Good Clinical Practice (GCP), den örtlichen behördlichen Anforderungen und der Erlaubnis zur Nutzung privater Gesundheitsinformationen gemäß dem Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) eingeholt und dokumentiert werden ) vor studienspezifischen Screening-Verfahren.
2. Bei den Patienten muss ein histologischer oder zytologischer Nachweis eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse vorliegen, beispielsweise eine Gewebebiopsie oder eine chirurgische Resektionsprobe.

3. Die Patienten müssen an einer metastasierten Erkrankung leiden. Eine grundlegende Bildgebung von Brust, Bauch und Becken (CT oder MRT) innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie ist erforderlich.

   1. Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.
   2. Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem duktalen Adenokarzinom des Pankreas sind ausgeschlossen.

4. Patienten, die sich für Arm A (Gemcitabin und nab-Paclitaxel) oder Arm B (mFOLFIRINOX) anmelden, dürfen bis zu zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten, wobei die adjuvante Therapie als eine Therapielinie gezählt wird, solange das Wiederauftreten der Krankheit > 6 Monate zurückliegt letzte Therapiedosis. Eine vorherige systemische Therapie bei Metastasen ist zulässig, solange die Therapie BBI608 in Kombination mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel oder mFOLFIRINOX enthielt. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen vollständig abgeklungen sein (mit Ausnahme von Alopezie und Anämie) oder als irreversibel gelten.

   1. Patienten, die eine Gemcitabin-basierte Therapie in einem adjuvanten Rahmen erhalten haben, dürfen in Arm A der Studie (Gemcitabin mit nab-Paclitaxel) aufgenommen werden, sofern ihre letzte Gemcitabin-Gabe mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis von BBI608 erfolgte.
   2. Patienten, die sich für Arm A (Gemcitabin mit nab-Paclitaxel) anmelden, dürfen im metastasierten Umfeld zuvor mFOLFIRINOX in Kombination mit BBI608 erhalten.
   3. Patienten, die sich für Arm B (mFOLFIRINOX) anmelden, dürfen im metastasierten Umfeld zuvor Gemcitabin mit nab-Paclitaxel in Kombination mit BBI608 erhalten.
   4. Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie ist zulässig.
5. Patienten, die sich für Arm C (FOLFIRI) oder Arm D (MM-398 mit 5-FU und Leucovorin) anmelden, müssen bei einer vorherigen Therapielinie auf Gemcitabin-Basis mit oder ohne BBI608 im metastasierten Umfeld versagt haben. Es sind keine zusätzlichen Therapielinien im metastasierten Umfeld zulässig. Eine vorherige adjuvante Therapie mit Gemcitabin ist zulässig, solange das Wiederauftreten der Erkrankung > 6 Monate nach der letzten Therapiedosis aufgetreten ist. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen vollständig abgeklungen sein (mit Ausnahme von Alopezie und Anämie) oder als irreversibel gelten. Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie ist zulässig.
6. ≥ 18 Jahre alt.
7. Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 haben.
8. Männliche oder weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial erklären sich damit einverstanden, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten BBI608-Dosis Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder eine Schwangerschaft zu vermeiden.
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wurde ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt (vor 72 Stunden nach dem ersten Tag der BBI608-Behandlung).
10. Patienten mit Gallen- oder Magen-Duodenal-Obstruktion müssen vor Beginn der Chemotherapie eine Drainage oder einen chirurgischen Bypass erhalten.
11. Eine erhebliche oder symptomatische Menge an Aszites sollte vor der ersten Dosis von BBI608 abgelassen werden.

12. Patienten unter Warfarin/Dabigatran/Rivaroxaban-Antikoagulation können aufgenommen werden, solange sie sich in den ersten zwei Monaten der Therapie wöchentlichen INR-Kontrollen unterziehen.

    A. Patienten, die auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umsteigen, können aufgenommen werden und wöchentliche INR-Labore sind für diese Patienten nicht vorgeschrieben.

13. Aspartattransaminase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Patienten mit Lebermetastasen können AST ≤ 5 ULN und AST ≤ 5 ULN aufgenommen werden, wenn dies zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Betreuer des Sponsors vereinbart wurde.
14. Der Gesamtbilirubinspiegel der Patienten muss ≤ 1,5 x ULN sein (≤ 2 x ULN, wenn dieser über einen Zeitraum von 10 Tagen vor Beginn der Therapie nicht ansteigt).
15. Kreatininspiegel < 1,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über oder unter dem institutionellen Normalwert (bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung). Bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m² sollte zur Berechnung der GFR das magere Körpergewicht herangezogen werden.
16. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L
18. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
19. Akzeptable Gerinnungsstudien, nachgewiesen durch Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT), die innerhalb normaler Grenzen (+/-15 %) liegen.
20. Der Patient weist keine klinisch signifikanten Auffälligkeiten bei den Ergebnissen der Urinanalyse auf.
21. Die Lebenserwartung wird auf ≥ 3 Monate geschätzt.

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate gegen Krebs innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von BBI608, mit Ausnahme von BBI608, für das keine Auswaschphase erforderlich ist.

   1. Patienten können mit BBI608 zu einem Datum beginnen, das vom Prüfarzt und medizinischen Betreuer des Sponsors festgelegt wird, und zwar mindestens 14 Tage nach der letzten Krebsbehandlung, die BBI608 nicht beinhaltete, vorausgesetzt, dass alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse abgeklungen sind oder berücksichtigt wurden irreversibel (außer Alopezie).
   2. Patienten, die zuvor BBI608 zur Behandlung von PDAC im Rahmen der Studie BBI608-118 (BBI608-201PANC) erhalten haben, können zwischen dem Absetzen der ersten Chemotherapie-Grundlage und dem Beginn der zweiten Chemotherapie-Grundlage mit BBI608 als Monotherapie fortfahren. Patienten können mit der Chemotherapie an einem vom Prüfer und medizinischen Betreuer des Sponsors festgelegten Datum beginnen, und zwar mindestens 14 Tage und höchstens 30 Tage nach der letzten Krebsbehandlung, zu der auch BBI608 gehörte, vorausgesetzt, dass alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind abgeklungen sind oder als irreversibel gelten (mit Ausnahme von Alopezie).
2. Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien werden ausgeschlossen.
3. Größere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme diagnostischer Eingriffe (z. B. chirurgische Eingriffe zur Entnahme einer Biopsie zur Diagnose ohne Entfernung eines Organs), innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
4. Jegliche Hirnmetastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen, sind ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und stabil sind.
5. Vorgeschichte eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms.
6. Neurosensorische Neuropathie ≥ Grad 2 zu Studienbeginn.
7. Schwanger oder stillend.
8. Erhebliche Magen-Darm-Störung(en), die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Aufnahme eines oral verfügbaren Wirkstoffs verhindern würde (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magenresektion und Dünndarmresektion).
9. Kann oder will nicht täglich BBI608-Kapseln schlucken.
10. Unkontrollierter chronischer Durchfall ≥ Grad 2 zu Studienbeginn.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte aktive Infektionen (einschließlich bakterieller, viraler oder Pilze, die eine systemische Therapie erfordern), klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, schwere Lungenerkrankung ( Kurzatmigkeit in Ruhe oder leichter Anstrengung), unkontrollierte Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Interstitielle Pneumonie oder ausgedehnte und symptomatische interstitielle Fibrose der Lunge.
13. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen.
14. Anmeldung zu einer weiteren Studie über Prüfpräparate. Die Einschreibung in eine gleichzeitige Beobachtungsstudie ist nach Rücksprache mit dem Sponsor möglich.
15. Patienten, die planen, im Verlauf der Studie an 7 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen Urlaub zu machen.

16. Für Patienten, die sich für Arm A (Gemcitabin mit Nab-Paclitaxel) anmelden

    A. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder Taxane. ich. Patienten mit Gemcitabin-Toxizität in der Vorgeschichte im adjuvanten Setting, die eine Dosisreduktion um mehr als eine Stufe erfordern, sind ausgeschlossen.

    B. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich der folgenden: instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III-IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studieneinschluss.

    C. Vorgeschichte eines hämolytisch-urämischen Syndroms. D. Vorgeschichte eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms. e. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) und/oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.

    F. Vorgeschichte einer aktiven peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (behandelte periphere arterielle Verschlusskrankheit, die für mindestens 6 Monate stabil ist, ist zulässig).

17. Für Patienten, die sich für Arm B (mFOLFIRINOX) oder Arm C (FOLFIRI) anmelden

    1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-Fluorouracil/Leucovorin
    2. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
    3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder andere platinhaltige Verbindungen
    4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Irinotecan
    5. Unkontrollierte Anfallsleiden, aktive neurologische Erkrankung oder bekannte ZNS-Erkrankung.
    6. Bekanntes Gilbert-Syndrom
    7. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich der folgenden: instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II-IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studieneinschluss.

18. Für Patienten, die sich für Arm D (MM-398 mit 5-FU und Leucovorin) anmelden

    1. Vorherige Behandlung mit Irinotecan
    2. Arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall) < 6 Monate vor der Einschreibung
    3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von MM-398, andere liposomale Produkte, Fluorpyrimidine oder Leucovorin
    4. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).