En studie av BBI608 i kombination med standardkemoterapier hos vuxna patienter med pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke måste erhållas och dokumenteras enligt International Conference on Harmonization (ICH) - Good Clinical Practice (GCP), de lokala regulatoriska kraven och tillstånd att använda privat hälsoinformation i enlighet med Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) före studiespecifika screeningprocedurer.
2. Patienterna måste ha histologiska eller cytologiska tecken på adenokarcinom i bukspottkörteln, såsom en kärnvävnadsbiopsi eller ett kirurgiskt resektionsprov.

3. Patienter måste ha metastaserad sjukdom. Baslinjeavbildning av bröst, buk och bäcken (CT eller MRT) inom 21 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas.

   1. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1.
   2. Patienter med lokalt avancerat inoperabelt pankreatiskt duktalt adenokarcinom exkluderas.

4. Patienter som skrivs in på arm A (Gemcitabine och nab-Paclitaxel) eller arm B (mFOLFIRINOX) tillåts ha upp till två tidigare linjer av systemisk terapi, med adjuvant terapi räknad som en terapilinje så länge som återfall i sjukdomen inträffade > 6 månader av sista dosen av behandlingen. Tidigare systemisk behandling i metastaserande miljö är tillåten så länge som behandlingen innehöll BBI608 i kombination med antingen Gemcitabin och nab-Paclitaxel eller mFOLFIRINOX. Toxiciteter relaterade till tidigare behandling måste ha försvunnit helt (förutom alopeci och anemi), eller anses vara irreversibla.

   1. Patienter som fick Gemcitabin-baserad behandling i en adjuvant miljö kommer att tillåtas att inkluderas i arm A i studien (Gemcitabin med nab-Paclitaxel) så länge som deras senaste Gemcitabin-administrering var minst 6 månader före den första dosen av BBI608.
   2. Patienter som skrivs in på arm A (Gemcitabin med nab-Paclitaxel) tillåts ha tidigare mFOLFIRINOX i kombination med BBI608 i metastaserande miljö.
   3. Patienter som skrivs in på arm B (mFOLFIRINOX) får tidigare ha Gemcitabin med nab-Paclitaxel i kombination med BBI608 i metastaserande miljö.
   4. Förhandsbehandling med strålbehandling är tillåten.
5. Patienter som skrivs in på arm C (FOLFIRI) eller arm D (MM-398 med 5-FU och leukovorin) måste ha misslyckats med en tidigare linje av gemcitabinbaserad behandling med eller utan BBI608 i metastaserande miljö. Inga ytterligare behandlingslinjer i metastaserande miljö är tillåtna. Tidigare adjuvant behandling med gemcitabin är tillåten så länge som sjukdomsåterfall inträffade > 6 månader efter sista behandlingsdos. Toxiciteter relaterade till tidigare behandling måste ha försvunnit helt (förutom alopeci och anemi), eller anses vara irreversibla. Förhandsbehandling med strålbehandling är tillåten.
6. ≥ 18 år.
7. Patienterna måste ha en ECOG Performance Status ≤ 1.
8. Manliga eller kvinnliga patienter med barnproducerande potential samtycker till att använda preventivmedel eller undvikande av graviditetsåtgärder under studien och i 30 dagar efter den sista BBI608-dosen.
9. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serumgraviditetstest (före 72 timmar av första dagen av BBI608-behandling).
10. Patienter med gallvägs- eller gastro-duodenal obstruktion måste ha dränering eller kirurgisk bypass innan kemoterapi påbörjas.
11. Betydande eller symtomatisk mängd ascites ska dräneras före första dosen av BBI608.

12. Patienter på Warfarin/Dabigatran/Rivaroxaban-antikoagulation kan inkluderas så länge de genomgår INR-kontroller varje vecka under de första 2 månaderna av behandlingen.

    a. Patienter som byter till lågmolekylärt heparin kan skrivas in och veckovisa INR-labb är inte obligatoriska för dessa patienter.

13. Aspartattransaminas (AST) nivå ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN). För patienter med levermetastaser kan ASAT ≤ 5 ULN och ASAT ≤ 5 ULN inkluderas om det överenskommits av utredaren och medicinsk monitor för sponsorn.
14. Patienterna måste ha en total bilirubinnivå ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN om den inte är stigande under en period av 10 dagar före behandlingsstart).
15. Kreatininnivå < 1,0 x ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över eller under institutionell normal (enligt Cockcroft-Gaults ekvation). För patienter med ett Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m^2, bör mager kroppsvikt användas för att beräkna GFR.
16. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
17. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
18. Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
19. Acceptabla koagulationsstudier som demonstreras av protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) inom normala gränser (+/-15%).
20. Patienten har inga kliniskt signifikanta avvikelser i urinanalysresultat.
21. Förväntad livslängd beräknad till ≥ 3 månader.

Exklusions kriterier:

1. Anti-cancer kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller undersökningsmedel inom 14 dagar efter den första dosen av BBI608, förutom BBI608 för vilka en uttvättningsperiod inte krävs.

   1. Patienter kan börja BBI608 på ett datum som bestäms av utredaren och medicinsk övervakare för sponsorn efter minst 14 dagar sedan de senast fick anticancerbehandling som inte inkluderade BBI608, förutsatt att alla behandlingsrelaterade biverkningar har försvunnit eller har ansetts irreversibel (förutom alopeci).
   2. Patienter som tidigare fått BBI608 för behandling av PDAC i BBI608-118 (BBI608-201PANC)-studien kan fortsätta med BBI608 i monoterapi mellan avbrytande av den första kemoterapiryggraden och start av den andra kemoterapiryggraden. Patienter kan börja kemoterapiryggraden på ett datum som bestäms av utredaren och medicinsk monitor för sponsorn efter minst 14 dagar och högst 30 dagar sedan de senast fick anticancerbehandling som inkluderade BBI608, förutsatt att alla behandlingsrelaterade biverkningar har löst eller har ansetts irreversibla (förutom alopeci).
2. Patienter med neuroendokrina neoplasmer kommer att exkluderas.
3. Större operationer, annat än diagnostisk kirurgi (t.ex. operation gjord för att erhålla en biopsi för diagnos utan avlägsnande av ett organ), inom 4 veckor före första dosen.
4. Alla hjärnmetastaser inklusive leptomeningeala metastaser är uteslutna, även om de är behandlade och stabila.
5. Historik av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom.
6. Neurosensorisk neuropati ≥ grad 2 vid baslinjen.
7. Gravid eller ammar.
8. Betydande gastrointestinala störningar som enligt huvudutredaren skulle förhindra absorption av ett oralt tillgängligt medel (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, omfattande gastrisk resektion och tunntarmsresektion).
9. Kan inte eller vill svälja BBI608 kapslar dagligen.
10. Okontrollerad kronisk diarré ≥ grad 2 vid baslinjen.
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till okontrollerad aktiv infektion (inklusive bakteriell, viral eller svamp som kräver systemisk terapi), kliniskt signifikanta icke-läkande eller läkande sår, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, signifikant lungsjukdom ( andnöd vid vila eller lätt ansträngning), okontrollerad infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
12. Interstitiell lunginflammation eller omfattande och symtomatisk interstitiell fibros i lungan.
13. Historik om andra aktiva maligniteter.
14. Anmälan till eventuell ytterligare undersökning av undersökningsämne. Registrering på samtidig observationsstudie är tillåten efter samråd med sponsorn.
15. Patienter som planerar att ta semester i 7 eller fler dagar i följd under studiens gång.

16. För patienter som skrivs in på arm A (Gemcitabin med nab-Paclitaxel)

    a. Känd överkänslighet mot gemcitabin eller taxaner. i. Patienter med gemcitabintoxicitet i anamnesen i adjuvansbehandling som kräver mer än 1 dosreduktion exkluderas.

    b. Betydande hjärtsjukdom, inklusive följande: instabil angina, New York Heart Association klass III-IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom sex månader före studieregistrering.

    c. Historik av hemolytiskt-uremiskt syndrom. d. Historik av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom. e. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) och/eller aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C.

    f. Anamnes med aktiv perifer artärsjukdom (behandlad perifer artärsjukdom som är stabil i minst 6 månader är tillåten).

17. För patienter som skrivs in på arm B (mFOLFIRINOX) eller arm C (FOLFIRI)

    1. Känd överkänslighet mot 5-fluorouracil/leucovorin
    2. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
    3. Känd överkänslighet mot oxaliplatin eller andra platinahaltiga föreningar
    4. Känd överkänslighet mot irinotekan
    5. Okontrollerad anfallsstörning, aktiv neurologisk sjukdom eller känd CNS-sjukdom.
    6. Känt Gilberts syndrom
    7. Betydande hjärtsjukdom, inklusive följande: instabil angina, New York Heart Association klass II-IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom sex månader före studieregistrering.

18. För patienter som skrivs in på arm D (MM-398 med 5-FU och leukovorin)

    1. Tidigare behandling med irinotekan
    2. Arteriella tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke) < 6 månader före inskrivning
    3. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i MM-398, andra liposomala produkter, fluoropyrimidiner eller leukovorin
    4. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist