Tremelimumab og Durvalumab i kombination eller alene til behandling af patienter med tilbagevendende malignt gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have et grad III eller IV gliom, der er udviklet efter standard strålebehandling (RT) og temozolomid (TMZ) (Bemærk: Patologi skal gennemgås lokalt, men registrering kan forekomme baseret på patologirapport)
• Patienterne skal have haft radiografisk tegn på tumorprogression ved hjerne-MR eller computertomografi (CT) scanning med kontrast
• Patienter skal være > 12 uger efter afslutning af strålebehandling, medmindre der er vævsbekræftelse af tumortilbagefald, eller der er progression uden for strålebehandlingsområdet
• Forudgående behandling med gammakniv eller anden fokal højdosis strålebehandling er tilladt, men patienten skal have efterfølgende histologisk dokumentation for recidiv, medmindre tilbagefaldet sker fjernt fra det behandlede sted
• Patienter skal være kirurgiske kandidater
• Patienterne må ikke have haft mere end 3 tidligere kemoterapilinjer; dette inkluderer den indledende behandling og to tilbagefald; samtidig og adjuverende TMZ-baseret kemoterapi, herunder kombinationen af ​​TMZ med et andet middel, betragtes som én linje af kemoterapi; for afklaring, kontakt venligst den principielle efterforsker (PI), Dr. Jeffrey Raizer, på (312) 695-0990

• Patienter skal være >=

  • 4 uger fra TMZ
  • 6 uger fra en nitrosoureas
  • 3 uger fra et biologisk eller målrettet middel (dvs. lille molekyle)
  • 4 uger for en vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-hæmmer (dvs. bevacizumab)
• Patienter skal udvise en Karnofsky præstationsstatus (KPS) >= 70
• Forventet levetid på >= 12 uger (efter behandlende efterforskers skøn)
• Patienterne skal have en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider inden for 5 dage før CT-scanning eller MR-scanning (hvilket gøres for at bestemme egnethed); målet bør være dexamethason 4 mg eller mindre på tidspunktet for behandlingsstart; hvis patienten har brug for > 4 mg steroid, skal du kontakte den primære investigator (PI); krav om mere end 10 mg steroid vil gøre patienten uegnet
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcl
• Hæmoglobin (Hb) > 10,0 g/dL (kan transfunderes til dette niveau)

• International Normalized Ratio (INR), protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) som følger:

  • I mangel af terapeutisk hensigt om at antikoagulere patienten: INR < 1,5 eller PT < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller aPTT < 1,5 x ULN
  • Ved tilstedeværelse af terapeutisk hensigt om at antikoagulere patienten: INR eller PT og aPTT inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard i institutionen), og patienten har været på en stabil dosis antikoagulantia i mindst 2 uger før registrering
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (undtagen hos patienter med Gilberts sygdom)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyrodruesyre transaminase (SPGT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (f. hormonel prævention eller barrieremetode til prævention før registrering, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 180 dage efter den sidste dosis MEDI4736 + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis MEDI4736 eller tremelimumab monoterapi; Hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder begge følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi

• Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

  • FOCBP skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før registrering på undersøgelse
  • Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse
  • Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >=3 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald; BEMÆRK: Undtagelserne fra dette krav omfatter tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna eller carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Patienter kan kun være på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva; hvis de er på et enzym-inducerende anti-konvulsivt middel, kan de blive omdannet til et ikke-enzym-inducerende anti-epileptika, men de vil have brug for en 2 ugers udvaskningsperiode fra tidspunktet for seponering af lægemidlet til dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
  • Patienter skal have givet skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke forud for registrering i undersøgelsen; BEMÆRK: ingen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer må udføres, før der er givet samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet); tidligere tilmelding eller randomisering i nærværende undersøgelse
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), anti-programmeret celledødsligand 2 (PD-L2), anti-cluster of differentiation (CD)137 eller anti-Cytotoksisk T-lymfocyt- associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (herunder ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B-virusantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis c-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Kendt aktiv human immundefektvirus (HIV1/2 antistoffer)
• Patienten har tidligere haft primær immundefekt ELLER har modtaget enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling, undtagen intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser; forsøg bør gøres på at få patienten på den lavest mulige dosis af steroider (acceptabelt interval 4-10 mg, kontakt venligst PI, hvis dosis er >4 mg) og vænnet fra, som det er muligt
• Patienter, der får andre forsøgskemoterapeutiske midler inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra et elektrokardiogram (EKG'er) ved brug af Bazett's Correction; hvis det første EKG er unormalt, vil gennemsnittet blive beregnet ud fra 3 på hinanden følgende EKG'er (taget med 2-5 minutters mellemrum); kontakt venligst PI for yderligere afklaring
• Aktiv eller tidligere dokumenteret anamnese med immunologisk lidelse inklusive autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling (inden for de seneste 2 år) er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Historie om allogen organtransplantation

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til,

  • Vedvarende eller aktiv infektion,
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens,
  • Ukontrolleret hypertension (defineret som > 150/90)
  • ustabil angina pectoris,
  • Hjertearytmi,
  • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis,
  • Aktive blødende diateser
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart (eller skal modtage en inden for 30 dage efter modtagelse af enten MEDI4736 eller tremelimumab)
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Personer med ukontrollerede anfald
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MEDI3475, er ikke kvalificerede