Tremelimumab und Durvalumab in Kombination oder allein bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein Grad-III- oder IV-Gliom haben, das nach Standard-Strahlentherapie (RT) und Temozolomid (TMZ) fortgeschritten ist (Hinweis: Die Pathologie muss vor Ort überprüft werden, aber die Registrierung kann basierend auf dem Pathologiebericht erfolgen).
• Die Patienten müssen einen röntgenologischen Nachweis der Tumorprogression durch Gehirn-MRT oder Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel erhalten haben
• Die Patienten müssen > 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie sein, es sei denn, es gibt eine Gewebebestätigung des Tumorrezidivs oder eine Progression außerhalb des Strahlenbehandlungsfelds
• Eine vorherige Therapie mit Gamma-Knife oder einer anderen fokalen Hochdosis-Strahlentherapie ist zulässig, aber der Patient muss anschließend eine histologische Dokumentation des Rezidivs haben, es sei denn, das Rezidiv tritt entfernt von der behandelten Stelle auf
• Die Patienten müssen chirurgische Kandidaten sein
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien erhalten haben; dies umfasst die Erstbehandlung und zwei Rückfälle; eine gleichzeitige und adjuvante TMZ-basierte Chemotherapie, einschließlich der Kombination von TMZ mit einem anderen Wirkstoff, gilt als eine Chemotherapielinie; Wenden Sie sich zur Klärung bitte an den leitenden Ermittler (PI), Dr. Jeffrey Raizer, unter (312) 695-0990

• Patienten müssen >= sein

  • 4 Wochen von TMZ
  • 6 Wochen von einem Nitrosoharnstoff
  • 3 Wochen nach einem biologischen oder zielgerichteten Wirkstoff (d. h. kleines Molekül)
  • 4 Wochen für einen Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (d. h. Bevacizumab)
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) >= 70 aufweisen
• Lebenserwartung von >= 12 Wochen (nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes)
• Die Patienten müssen innerhalb von 5 Tagen vor einem CT-Scan oder MRT (der zur Bestimmung der Eignung durchgeführt wird) eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden erhalten; das Ziel sollte bei Behandlungsbeginn 4 mg Dexamethason oder weniger sein; wenn der Patient > 4 mg Steroid benötigt, wenden Sie sich bitte an den leitenden Prüfarzt (PI); Die Anforderung von mehr als 10 mg Steroid macht den Patienten ungeeignet
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/mcl
• Hämoglobin (Hb) > 10,0 g/dl (kann auf diesen Wert transfundiert werden)

• International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wie folgt:

  • Ohne therapeutische Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR < 1,5 oder PT < 1,5 x obere Normalgrenze (ULN) oder aPTT < 1,5 x ULN
  • Bei Vorliegen einer therapeutischen Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR oder PT und aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient hat vor der Registrierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Morbus Gilbert)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SPGT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (z. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung vor der Registrierung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach der letzten Dosis von MEDI4736 + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis von MEDI4736 oder Tremelimumab-Monotherapie; Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die beide der folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen

• Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

  • FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben
  • Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
  • Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten; HINWEIS: Zu den Ausnahmen von dieser Anforderung gehören angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna oder Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Krankheit
  • Die Patienten dürfen nur mit nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva behandelt werden; Wenn sie ein enzyminduzierendes Antikonvulsivum erhalten, können sie in ein nicht-enzyminduzierendes Antikonvulsivum umgewandelt werden, benötigen jedoch eine 2-wöchige Auswaschphase vom Zeitpunkt des Absetzens des Arzneimittels bis zum Tag 1 der Studienbehandlung
  • Die Patienten müssen vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abgegeben haben; HINWEIS: Bis zur Einwilligung dürfen keine studienspezifischen Screening-Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum); frühere Aufnahme oder Randomisierung in die vorliegende Studie
• Hat eine vorherige Therapie mit einem anti-programmierten Zelltod-Protein 1 (PD-1), einem anti-programmierten Zelltod-Liganden 2 (PD-L2), einem Anti-Cluster of Differentiation (CD)137 oder einem anti-zytotoxischen T-Lymphozyten erhalten. Assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderer Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-Antigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Bekanntes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV1/2-Antikörper)
• Der Patient hat einen primären Immundefekt in der Vorgeschichte ODER hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten, ausgenommen intranasale und inhalative Kortikosteroide oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen; Es sollte versucht werden, den Patienten auf die niedrigstmögliche Dosis von Steroiden (akzeptabler Bereich 4-10 mg, bitte wenden Sie sich an den PI, wenn die Dosis > 4 mg beträgt) und so weit wie möglich zu entwöhnen
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung andere Chemotherapeutika in der Prüfphase erhalten
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Bazett-Korrektur; wenn das erste EKG anormal ist, wird der Mittelwert aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs (im Abstand von 2-5 Minuten aufgenommen) berechnet; Bitte wenden Sie sich zur weiteren Klärung an den PI
• Aktive oder zuvor dokumentierte Vorgeschichte einer immunologischen Störung, einschließlich Autoimmunerkrankung, innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

  • Laufende oder aktive Infektion,
  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz,
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als > 150/90)
  • Instabile Angina pectoris,
  • Herzrythmusstörung,
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis,
  • Aktive Blutungsdiathesen
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt (oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von entweder MEDI4736 oder Tremelimumab)
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MEDI3475 zurückzuführen sind, sind nicht geeignet