Oxidativ phosphoryleringshæmmer IACS-010759 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inkludering:

1. Forsøgspersoner med AML skulle have svigtet ethvert tidligere induktionsbehandlingsregime eller have fået tilbagefald efter tidligere behandling (defineret som patienter i første tilbagefald og mindre end 12 måneder fra diagnosen [kort første remission] eller i andet eller senere tilbagefald: Dosis-eskaleringsfase: Forsøgspersoner med bekræftet recidiverende eller refraktær AML og ingen tilgængelige behandlingsmuligheder med kendt fordel. Ekspansionsfase: Forsøgspersoner med recidiverende/refraktær AML, som har svigtet behandling med op til et tidligere redningsregime og ingen tilgængelige behandlingsmuligheder med kendt fordel. Undtagelse: SCT- eller stamcelleterapi til forsøgspersoner, der tidligere har gennemgået SCT/stamcellebehandling, og som pt. remission vil ikke blive betragtet som et redningsregime.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
3. Patienter, der har haft tidligere SCT, er berettigede, hvis de har et tilbagefald > 3 måneder siden autolog eller allogen stamcelletransplantation, 1) Ingen klinisk signifikant aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD > grad 1); 2) Ingen behandling med højdosis steroider til GVHD (dvs. >20 mg Prednisolon eller tilsvarende pr. dag); 3) Ingen behandling med immunsuppressive lægemidler med undtagelse af ciclosporin og tacrolimus.
4. Forsøgspersoner med anamnese med sygdom i centralnervesystemet (CNS) er tilladt, hvis der på tidspunktet for dag 1 af undersøgelsen ikke er tegn på aktiv CNS-sygdom, som dokumenteret ved negativ billeddannelse eller spinalvæskeanalyse udført mindst 2 uger før den første studere lægemiddeladministration hos et individ uden kliniske tegn på CNS-sygdom.
5. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion: 1) Serumkreatinin </= 2,0 X ULN; 2) Total bilirubin </= 2 gange den øvre grænse for normal (ULN) (eller </= 3,0 x ULN, hvis det anses for at være forhøjet på grund af Gilberts sygdom eller leukæmi); 3) Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) </= 2,5 gange ULN (</= 5,0 x ULN hvis det skyldes leukæmi involvering).
6. Negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesterapi til kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. hvem der har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
7. Er blevet informeret om andre behandlingsmuligheder og er ikke kandidat til standardbehandlingsmuligheder eller stamcelletransplantation på tidspunktet for tilmeldingen.
8. Alder >/= 18 år.
9. I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af IACS-010759 administration være mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) for cytotoksiske/noncytotoksiske midler og biologiske/immune terapier, inkl. undersøgelsesmidler. Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Brugen af ​​kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal terapi til forsøgspersoner med kontrolleret CNS leukæmi efter PI's skøn og med sponsorens samtykke. (2) Brug af hydroxyurinstof til forsøgspersoner med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og i de første 2 behandlingscyklusser. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: 1) Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; 2) Sterilisering af kvinder (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet;
11. #10 fortsat: 3) Hansterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne; 4) Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c): a. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig virkning (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention;b. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); c. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille. I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling.
12. #11 fortsat: Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
13. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt informeret samtykke.

Undtagelse:

1. Forudgående eksponering for IACS-010759 eller andre oxidative phosphoryleringshæmmere.
2. Ustabil kardiovaskulær funktion: 1) Symptomatisk iskæmi eller 2) Ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormaliteter (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; 1. grads atrioventrikulær (AV) blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok/højre grenblok/RBBB (LAFB) ) vil ikke blive udelukket), eller 3) Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) NYHA-klasse >/= 3, eller 4) Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder; 5) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 40 %; 6) hypertension > 160 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk med eller uden antihypertensiv behandling.
3. Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før dag 1, uden fuldstændig genopretning fra den kirurgiske procedure
4. Tilstedeværelse af >/= CTCAE grad 2 toksicitet (undtagen alopeci eller perifer neuropati) på grund af tidligere cancerbehandling.
5. Kendt positiv for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV).
6. Aktiv ukontrolleret infektion. Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel.
7. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg, der involverer et andet forsøgsmiddel til behandling af AML inden for 2 uger før dag 1 af undersøgelsen eller mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest.
8. Laktatniveauer > 2 mmol/L og eller og serum pH <7,35 ved screening.
9. Person, der i øjeblikket behandles med biguanider eller andre midler, der vides at øge risikoen for laktatacidose.
10. Personen har betydelige gastrointestinale abnormiteter, herunder ulcerøs colitis, kronisk diarré forbundet med intestinal malabsorption, Crohns sygdom og/eller tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption eller behov for intravenøs (IV) næring.
11. Personer med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus
12. Psykisk svækkelse, der kan kompromittere evnen til at give informeret samtykke og overholde undersøgelsens krav.
13. Kvinder, der ammer eller er gravide, hvilket fremgår af positiv uringraviditetstest inden for 72 timer efter første dosis.
14. Forsøgsperson har en samtidig aktiv malignitet under behandling, med undtagelse af: - Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen; -Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden; - Lavgradig prostatacancer i tidligt stadie uden behov for behandling; -Tidligere malignitet begrænset
15. Akut promyelocytisk leukæmi.
16. Enhver samtidig sygdom eller tilstand, som efter den behandlende læges kliniske vurdering sandsynligvis vil forhindre forsøgspersonen i at overholde et hvilket som helst aspekt af protokollen, eller som kan sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko.
17. Forsøgspersoner med >/= grad 1 perifer neuropati ved screening.