Oxidativ fosforyleringshämmare IACS-010759 vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Inkludering:

1. Patienter med AML bör ha misslyckats med någon tidigare induktionsbehandling eller ha återfall efter tidigare behandling (definierat som patienter i första skov och mindre än 12 månader från diagnos [kort första remission] eller i andra eller senare återfall: Dosökningsfas: Försökspersoner med bekräftat återfall eller refraktär AML och inga tillgängliga behandlingsalternativ med känd nytta. Expansionsfas: Patienter med recidiverande/refraktär AML som har misslyckats med behandling med upp till en tidigare räddningsregim och inga tillgängliga behandlingsalternativ med känd nytta. Undantag: SCT- eller stamcellsterapi för försökspersoner som tidigare genomgått SCT/stamcellsbehandling och för närvarande är i remission kommer inte att betraktas som en räddningsregim.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
3. Patienter som har haft tidigare SCT är berättigade om de har ett återfall > 3 månader sedan autolog eller allogen stamcellstransplantation tillhandahölls, 1) Ingen kliniskt signifikant aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD > grad 1); 2) Ingen behandling med höga doser steroider för GVHD (dvs. >20 mg Prednisolon eller motsvarande per dag); 3) Ingen behandling med immunsuppressiva läkemedel med undantag av ciklosporin och takrolimus.
4. Försökspersoner med sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) i anamnesen är tillåtna om det vid tidpunkten på dag 1 av studien inte finns några tecken på aktiv CNS-sjukdom som dokumenterats genom negativ bildbehandling eller analys av ryggmärgsvätska utförd minst 2 veckor före den första studera läkemedelsadministration hos en patient utan kliniska tecken på CNS-sjukdom.
5. Adekvat njur- och leverfunktion: 1) Serumkreatinin </= 2,0 X ULN; 2) Totalt bilirubin </= 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) (eller </= 3,0 x ULN om det anses vara förhöjt på grund av Gilberts sjukdom eller leukemi); 3) Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) </= 2,5 gånger ULN (</= 5,0 x ULN om det beror på leukemiinblandning).
6. Negativt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieterapi för kvinnor i fertil ålder (WCBP), definierat som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausal under åtminstone 24 månader i följd (dvs vem som har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
7. Har informerats om andra behandlingsalternativ och är inte en kandidat för standardbehandlingsalternativ eller stamcellstransplantation vid tidpunkten för inskrivningen.
8. Ålder >/= 18 år.
9. I avsaknad av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av administrering av IACS-010759 att vara minst 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel och biologiska/immuna terapier, inklusive undersökningsagenter. Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag: (1) intratekal terapi för försökspersoner med kontrollerad CNS-leukemi enligt PI:s beslut och med sponsorns samtycke. (2) Användning av hydroxiurea för försökspersoner med snabb proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under de två första behandlingscyklerna. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret.
10. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: 1) Total avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; 2) Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån;
11. #10 fortsättning: 3) Manlig sterilisering (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen; 4) Kombination av något av följande två (a+b eller a+c eller b+c): a. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel;b. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); c. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan de påbörjade studiebehandlingen.
12. #11 fortsättning: Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
13. Kan och vill ge ett giltigt skriftligt informerat samtycke.

Uteslutning:

1. Tidigare exponering för IACS-010759 eller andra oxidativa fosforyleringshämmare.
2. Instabil kardiovaskulär funktion: 1) Symtomatisk ischemi, eller 2) Okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (d.v.s. ventrikulär takykardi på antiarytmika är uteslutna; 1:a gradens atrioventrikulära (AV) block eller asymtomatiskt vänster främre fascikulärt block/höger grenblock/RBBB (LAFB) ) kommer inte att uteslutas), eller 3) Kongestiv hjärtsvikt (CHF) NYHA-klass >/= 3, eller 4) Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader; 5) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 40 %; 6) hypertoni > 160 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk med eller utan antihypertensiv behandling.
3. Stor operation, annan än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före dag 1, utan fullständig återhämtning från det kirurgiska ingreppet
4. Förekomst av >/= CTCAE grad 2-toxicitet (förutom alopeci eller perifer neuropati) på grund av tidigare cancerbehandling.
5. Känd positiv för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV).
6. Aktiv okontrollerad infektion. Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabel.
7. Deltagande i någon annan klinisk prövning som involverar ett annat prövningsmedel för behandling av AML inom 2 veckor före dag 1 av studien eller minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är kortast.
8. Laktatnivåer > 2 mmol/L och eller och serum pH <7,35 vid screening.
9. Person som för närvarande behandlas med biguanider eller andra medel som är kända för att öka risken för laktatacidos.
10. Personen har betydande gastrointestinala abnormiteter, inklusive ulcerös kolit, kronisk diarré associerad med intestinal malabsorption, Crohns sjukdom och/eller tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller behov av intravenös (IV) näring.
11. Patienter med okontrollerad diabetes mellitus typ I eller II
12. Psykisk funktionsnedsättning som kan äventyra förmågan att ge informerat samtycke och följa studiens krav.
13. Kvinnor som ammar eller är gravida, vilket framgår av positivt uringraviditetstest inom 72 timmar efter den första dosen.
14. Patient har en samtidig aktiv malignitet under behandling, med undantag av: -Adekvat behandlat karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen; -Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden; -Låggradig prostatacancer i tidigt stadium utan behov av terapi; -Tidigare malignitet begränsad
15. Akut promyelocytisk leukemi.
16. Varje samtidig sjukdom eller tillstånd som, enligt den behandlande läkarens kliniska bedömning, sannolikt hindrar patienten från att följa någon aspekt av protokollet eller som kan utsätta patienten för en oacceptabel risk.
17. Försökspersoner med >/= grad 1 perifer neuropati vid screening.