Oxidativer Phosphorylierungshemmer IACS-010759 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Aufnahme:

1. Patienten mit AML sollten eine vorherige Induktionstherapie versagt haben oder nach einer vorherigen Therapie einen Rückfall erlitten haben (definiert als Patienten mit erstem Rückfall und weniger als 12 Monate nach der Diagnose [kurze erste Remission] oder mit zweitem oder späterem Rückfall: Dosissteigerungsphase: Patienten mit bestätigte rezidivierende oder refraktäre AML und keine verfügbaren Behandlungsoptionen mit bekanntem Nutzen. Expansionsphase: Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML, bei denen die Therapie mit bis zu einem vorherigen Salvage-Regime fehlgeschlagen ist und bei denen keine Behandlungsoptionen mit bekanntem Nutzen verfügbar sind Remission wird nicht als Salvage-Regime angesehen.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
3. Patienten mit vorheriger SCT sind geeignet, wenn sie einen Rückfall > 3 Monate seit der autologen oder allogenen Stammzelltransplantation haben, 1) keine klinisch signifikante aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD > Grad 1); 2) Keine Behandlung mit hochdosierten Steroiden bei GVHD (d. h. >20 mg Prednisolon oder Äquivalent pro Tag); 3) Keine Behandlung mit Immunsuppressiva mit Ausnahme von Cyclosporin und Tacrolimus.
4. Probanden mit Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind zugelassen, wenn zum Zeitpunkt des ersten Studientages keine Hinweise auf eine aktive ZNS-Erkrankung vorliegen, die durch eine negative Bildgebung oder eine Analyse der Rückenmarksflüssigkeit dokumentiert sind, die mindestens 2 Wochen vor der ersten durchgeführt wurde Studieren Sie die Arzneimittelverabreichung bei einem Probanden ohne klinische Anzeichen einer ZNS-Erkrankung.
5. Angemessene Nieren- und Leberfunktion: 1) Serumkreatinin </= 2,0 X ULN; 2) Gesamtbilirubin </= 2-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder </= 3,0 x ULN, wenn aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Leukämie als erhöht angesehen wird); 3) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) </= 2,5-fache ULN (</= 5,0-fache ULN bei leukämischer Beteiligung).
6. Negativer Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studientherapie für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die mindestens nicht auf natürliche Weise postmenopausal war 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. wer in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte).
7. Wurde über andere Behandlungsoptionen informiert und ist zum Zeitpunkt der Registrierung kein Kandidat für Standardbehandlungsoptionen oder eine Stammzelltransplantation.
8. Alter >/= 18 Jahre.
9. In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Krankheit beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Verabreichung von IACS-010759 mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) für zytotoxische/nicht zytotoxische Mittel und biologische/Immuntherapien, einschließlich Ermittlungsagenten. Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüferbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Die Verwendung von chemotherapeutischen oder antileukämischen Mitteln ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale Therapie für Patienten mit kontrollierter ZNS-Leukämie nach Ermessen des PI und mit Zustimmung des Sponsors. (2) Die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten 2 Therapiezyklen erlaubt. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen: 1) Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; 2) Sterilisation bei der Frau (hatte eine chirurgische bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde;
11. #10 Fortsetzung: 3) Männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein;4) Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c): a. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption; b. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS); c. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen. Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein.
12. Fortsetzung Nr. 11: Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten jedoch aufgrund der unbekannten Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
13. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschluss:

1. Vorheriger Kontakt mit IACS-010759 oder anderen Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung.
2. Instabile kardiovaskuläre Funktion: 1) symptomatische Ischämie oder 2) unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen; atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades oder asymptomatischer Block des linken vorderen Faszikels/Rechtsschenkelblock (LAFB/RBBB). ) wird nicht ausgeschlossen) oder 3) Herzinsuffizienz (CHF) NYHA-Klasse >/= 3 oder 4) Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten; 5) linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %; 6) Bluthochdruck > 160 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch mit oder ohne blutdrucksenkende Therapie.
3. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, ohne vollständige Genesung von dem chirurgischen Eingriff
4. Vorhandensein von >/= CTCAE-Grad-2-Toxizität (außer Alopezie oder peripherer Neuropathie) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie.
5. Bekanntermaßen positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBsAg) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
6. Aktive unkontrollierte Infektion. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den Richtlinien der Einrichtung ist akzeptabel.
7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat zur Behandlung von AML innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studie oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
8. Laktatspiegel > 2 mmol/l und/oder und Serum-pH < 7,35 beim Screening.
9. Subjekt, das derzeit mit Biguaniden oder anderen Wirkstoffen behandelt wird, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko einer Laktatazidose erhöhen.
10. Das Subjekt hat signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich Colitis ulcerosa, chronischem Durchfall im Zusammenhang mit intestinaler Malabsorption, Morbus Crohn und / oder früheren chirurgischen Eingriffen, die die Absorption oder die Notwendigkeit einer intravenösen (IV) Ernährung beeinträchtigen.
11. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II
12. Geistige Beeinträchtigung, die die Fähigkeit beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
13. Frauen, die stillen oder schwanger sind, nachgewiesen durch einen positiven Schwangerschaftstest im Urin, der innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Einnahme durchgeführt wurde.
14. Das Subjekt hat eine gleichzeitige aktive Malignität in Behandlung, mit Ausnahme von: - Angemessen behandeltem Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses; -Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut; - Niedriggradiger Prostatakrebs im Frühstadium ohne Therapiebedarf; -Vorherige Malignität beschränkt
15. Akute Promyelozytenleukämie.
16. Begleiterkrankungen oder Begleiterkrankungen, die nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern, einen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen können.
17. Probanden mit >/= Grad 1 peripherer Neuropathie beim Screening.