Inibitore della fosforilazione ossidativa IACS-010759 nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Inclusione:

1. I soggetti con LMA devono aver fallito qualsiasi precedente regime di terapia di induzione o avere avuto una ricaduta dopo una terapia precedente (definiti come pazienti nella prima ricaduta e a meno di 12 mesi dalla diagnosi [prima remissione breve] o nella seconda o successiva ricaduta: Fase di aumento della dose: Soggetti con LMA recidivante o refrattaria confermata e nessuna opzione terapeutica disponibile con beneficio noto. Fase di espansione: soggetti con LMA recidivante/refrattaria che hanno fallito la terapia con un massimo di un regime di salvataggio precedente e nessuna opzione di trattamento disponibile con beneficio noto Eccezione: SCT o terapia con cellule staminali per soggetti precedentemente sottoposti a SCT/terapia con cellule staminali e attualmente in la remissione non sarà considerata un regime di salvataggio.
2. Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale (ECOG) </= 2
3. I pazienti che hanno avuto un precedente SCT sono idonei se hanno una ricaduta> 3 mesi dal trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche fornito, 1) Nessuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva clinicamente significativa (GVHD> grado 1); 2) Nessun trattamento con steroidi ad alte dosi per la GVHD (es. >20 mg di prednisolone o equivalente al giorno); 3) Nessun trattamento con farmaci immunosoppressori ad eccezione di ciclosporina e tacrolimus.
4. I soggetti con anamnesi di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) sono ammessi se al momento del giorno 1 dello studio non vi è evidenza di malattia del SNC attiva come documentato da immagini negative o analisi del liquido spinale effettuate almeno 2 settimane prima del primo studiare la somministrazione del farmaco in un soggetto senza segni clinici di malattia del SNC.
5. Adeguata funzionalità renale ed epatica: 1) creatinina sierica </= 2,0 X ULN; 2) Bilirubina totale </= 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (o </= 3,0 x ULN se ritenuto elevato a causa della malattia di Gilbert o della leucemia); 3) Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) </= 2,5 volte ULN (</= 5,0 x ULN se dovuta a coinvolgimento leucemico).
6. Test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima della prima dose della terapia in studio per donne in età fertile (WCBP), definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, chi ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
7. Sono stati informati di altre opzioni terapeutiche e non sono candidati per opzioni terapeutiche standard o trapianto di cellule staminali al momento dell'arruolamento.
8. Età >/= 18 anni.
9. In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della somministrazione di IACS-010759 sarà di almeno 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) per gli agenti citotossici/non citotossici e le terapie biologiche/immunitarie, incluse agenti investigativi. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, brochure per investigatori o manuali di somministrazione di farmaci) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale per soggetti con leucemia controllata del SNC a discrezione del PI e con l'accordo dello Sponsor. (2) L'uso di idrossiurea per i soggetti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per i primi 2 cicli di terapia. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report.
10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati comprendono: 1) L'astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; 2) Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up;
11. #10 continua: 3) Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto;4) Combinazione di uno qualsiasi dei due seguenti (a+b o a+co b+c): a. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica;b. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); c. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio.
12. # 11 continua: Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
13. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.

Esclusione:

1. Precedente esposizione a IACS-010759 o altri inibitori della fosforilazione ossidativa.
2. Funzione cardiovascolare instabile: 1) ischemia sintomatica o 2) anomalie della conduzione clinicamente significative non controllate (es. tachicardia ventricolare da agenti antiaritmici sono escluse; blocco atrioventricolare (AV) di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destro (LAFB/RBBB) ) non saranno esclusi), o 3) Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Classe NYHA >/= 3, o 4) Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi; 5) Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%; 6) ipertensione > 160 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica con o senza terapia antipertensiva.
3. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del giorno 1, senza recupero completo dalla procedura chirurgica
4. Presenza di >/= tossicità di grado 2 CTCAE (eccetto alopecia o neuropatia periferica) dovuta a precedente terapia antitumorale.
5. Noto positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV).
6. Infezione attiva incontrollata. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili ed è accettabile la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali.
7. - Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica che coinvolga un altro agente sperimentale per il trattamento dell'AML entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve.
8. Livelli di lattato > 2 mmol/L eo e pH sierico <7,35 allo screening.
9. Soggetto attualmente in trattamento con biguanidi o altri agenti noti per aumentare il rischio di acidosi lattica.
10. Il soggetto presenta anomalie gastrointestinali significative, tra cui colite ulcerosa, diarrea cronica associata a malassorbimento intestinale, morbo di Crohn e/o precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o la necessità di alimentazione endovenosa (IV).
11. Soggetti con diabete mellito di tipo I o II non controllato
12. Compromissione mentale che può compromettere la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio.
13. Donne che allattano o sono incinte, come evidenziato da un test di gravidanza positivo sulle urine effettuato entro 72 ore dalla prima somministrazione.
14. Il soggetto ha un tumore maligno attivo concomitante in trattamento, ad eccezione di: -Carcinoma in situ della mammella o della cervice uterina adeguatamente trattato; -Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; - Cancro alla prostata di basso grado, in stadio iniziale, senza necessità di terapia; -Malignità precedente confinata
15. Leucemia promielocitica acuta.
16. Qualsiasi malattia o condizione concomitante che, a giudizio clinico del medico curante, possa impedire al soggetto di rispettare qualsiasi aspetto del protocollo o che possa esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.
17. Soggetti con neuropatia periferica >/= grado 1 allo screening.