Tidlig forbedring af individuelle symptomer og respons på antidepressiva hos patienter med svær depressiv lidelse

Studere design

Det foreslåede projekt er en individuel patientdata-metaanalyse. Data vil blive indsamlet fra 31 forsøg med andengenerations antidepressiva til behandling af svær depressiv lidelse ved hjælp af data fra forsøgsgrupper behandlet med placebo eller Food and Drug Administration (FDA)-godkendte antidepressiva. Disse forsøg omfatter i alt cirka 7.800 antidepressiva-behandlede og 3.000 placebo-behandlede deltagere. Penaliserede regressionsmetoder (specifikt mindst absolut svind og selektionsoperatør, 'lasso') vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem tidlig forbedring af specifikke depressive symptomer og respons på behandling. Endvidere vil efterforskerne undersøge, om interaktioner mellem tidligt forbedrede symptomer og mellem tidligt forbedrede symptomer og demografiske variabler såsom alder og køn forbedrer forudsigelsen af ​​behandlingsresultater. Endelig vil efterforskerne også undersøge, om forudsigelsen af ​​respons på behandling ved tidlig forbedring af specifikke symptomer er afhængig af den type behandling, der gives (placebo, selektive serotoningenoptagshæmmere [SSRI] eller serotonin-noradrenalin genoptagelseshæmmere [SNRI]). ville foreslå en lægemiddelspecifik mekanisme.

Statistisk analyseplan

Manglende data: Der vil blive taget en komplet case-tilgang, da det er af interesse at forudsige respons og remission hos deltagere, som faktisk har taget et antidepressivum i det angivne tidsrum. Derfor vil kun deltagere, der har gyldige baseline, uge ​​2 og uge 6 (±1) HDRS-scores blive udvalgt til hovedanalyserne (eller gyldige uge 12-data for de sekundære analyser af uge 12-resultater).

Trænings- og valideringsprøve: Dataene vil blive tilfældigt opdelt i en 80 % træningsprøve og en 20 % valideringsprøve (stratificeret efter behandlingsgruppe). Modelopdagelse vil blive udført i træningsprøven, mens modellernes prædiktive ydeevne vil blive vurderet i valideringsprøven.

Forudsigelser: Forbedring af individuelle symptomer vil blive afledt af HDRS-punkterne ved baseline og uge 2. Svarvalgene for disse punkter spænder fra 0 - 2 for 7 elementer og 0 - 4 for 10 elementer. Tidlig forbedring vil blive opdelt i "ingen forbedring" og "forbedring". "Ingen forbedring" er angivet ved en forværring af elementscore (f.eks. fra 1 ved baseline til 2 i uge 2) eller ingen ændring i elementscore. "Forbedring" er angivet med en forbedring i elementscore på ≥1. Krydstabeller vil blive brugt til at kontrollere, om nogen variabler er meget højt korrelerede, og hvis det er tilfældet, vil et af punkterne blive fjernet. Baseline-scorer på HDRS-elementerne vil også blive inkluderet i modellen for at undersøge merværdien af ​​forbedring af individuelle elementer ud over baseline-elementscores.

For den samlede HDRS-17-score vil tidlig forbedring også blive dikotomiseret i ingen/mindre forbedring (<20 % forbedring) eller forbedring (≥20 % forbedring). Baseline HDRS-17-scoren vil blive standardiseret og inkluderet i modellen som en kovariat.

Med hensyn til de demografiske faktorer er køn allerede en dikotom variabel, og alder vil blive standardiseret.

Lasso-regression: Lasso-regression vil blive anvendt på følgende modeller:

Primær analyse (kun i den antidepressiva-behandlede gruppe)

1. En model, der indeholder variabler for tidlig forbedring i uge 2 i alle 17 HDRS-elementer, alder, køn og alle tovejsinteraktioner mellem disse variable; baseline HDRS-elementscore; og desuden total HDRS-score ved baseline og tidlig forbedring (≥20 % forbedring i score) i total HDRS-score i uge 2.

   Eksplorativ analyse (i alle deltagere, inklusive dem, der er behandlet med placebo)

2. Som model 1 ovenfor, men inklusive behandlingsgruppe (placebo, SSRI, SNRI) og alle to- og trevejsinteraktioner med behandlingsgruppen.

Afstemningsparameteren (lambda), der resulterer i minimal forudsigelsesfejl (baseret på afvigelse), vil blive valgt ved hjælp af 10-fold krydsvalidering. GLMMLasso-pakken til data på flere niveauer vil blive brugt til at passe til lasso-modellen, som efterfølgende vil blive ombygget med logistisk regression med blandede effekter ved kun at bruge de variabler, der er valgt ved lasso-regression.

Modelydeevne: Prædiktionsnøjagtighed vil blive vurderet ved at anvende den logistiske regressionsmodel med blandede effekter på den uafhængige valideringsprøve. Arealet under kurven (AUC) for receiver-operating characteristic (ROC) kurven ved forudsigelse af respons/remission efter 6 eller 12 uger vil blive brugt til at vurdere forudsigelsesnøjagtighed. Sensitivitet, specificitet og nøjagtighed (procentdel af korrekte forudsigelser) vil også blive bestemt.

Sekundære analyser: Sekundære analyser vil undersøge 12-ugers resultater inden for undergruppen af ​​forsøg med en dobbeltblind behandlingsvarighed på mindst 12 uger.