Miglioramento precoce dei sintomi individuali e risposta agli antidepressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore

Progettazione dello studio

Il progetto proposto è una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti. I dati saranno raccolti da 31 studi sugli antidepressivi di seconda generazione per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, utilizzando i dati dei bracci di sperimentazione trattati con placebo o antidepressivi approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). Questi studi includono un totale di circa 7.800 partecipanti trattati con antidepressivi e 3.000 trattati con placebo. Verranno utilizzati metodi di regressione penalizzata (in particolare restringimento minimo assoluto e operatore di selezione, 'lazo') per esaminare la relazione tra il miglioramento precoce di specifici sintomi depressivi e la risposta al trattamento. Inoltre, i ricercatori esamineranno se le interazioni tra sintomi di miglioramento precoce e tra sintomi di miglioramento precoce e variabili demografiche come età e sesso migliorano la previsione dell'esito del trattamento. Infine, i ricercatori esamineranno anche se la previsione della risposta al trattamento mediante un miglioramento precoce di sintomi specifici dipende dal tipo di trattamento fornito (placebo, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina [SNRI]), che suggerirebbe un meccanismo farmaco-specifico.

Piano di analisi statistica

Dati mancanti: verrà adottato un approccio completo ai casi, poiché è interessante prevedere la risposta e la remissione nei partecipanti che hanno effettivamente assunto un antidepressivo per il periodo di tempo specificato. Pertanto, solo i partecipanti che hanno punteggi HDRS validi al basale, alla settimana 2 e alla settimana 6 (± 1) saranno selezionati per le analisi principali (o dati validi della settimana 12 per le analisi secondarie dei risultati della settimana 12).

Campione di addestramento e convalida: i dati saranno divisi casualmente in un campione di addestramento dell'80% e un campione di convalida del 20% (stratificato per gruppo di trattamento). La scoperta del modello verrà eseguita nel campione di addestramento, mentre le prestazioni predittive dei modelli verranno valutate nel campione di convalida.

Predittori: il miglioramento dei sintomi individuali sarà derivato dagli elementi HDRS al basale e alla settimana 2. Le scelte di risposta per questi elementi vanno da 0 a 2 per 7 elementi e da 0 a 4 per 10 elementi. Il miglioramento iniziale sarà dicotomizzato in "nessun miglioramento" e "miglioramento". "Nessun miglioramento" è indicato dal peggioramento del punteggio dell'item (ad es. da 1 al basale a 2 alla settimana 2) o da nessun cambiamento nel punteggio dell'item. Il "miglioramento" è indicato da un miglioramento del punteggio dell'item di ≥1. Le tabelle incrociate verranno utilizzate per verificare se eventuali variabili sono altamente correlate e, in tal caso, uno degli elementi verrà rimosso. Nel modello saranno inclusi anche i punteggi di base sugli elementi HDRS al fine di indagare sul valore aggiunto del miglioramento dei singoli elementi rispetto ai punteggi degli elementi di base.

Per il punteggio totale HDRS-17, anche il miglioramento precoce sarà dicotomizzato in miglioramento nullo/minore (miglioramento <20%) o miglioramento (miglioramento ≥20%). Il punteggio HDRS-17 di base sarà standardizzato e incluso nel modello come covariata.

Per quanto riguarda i fattori demografici, il genere è già una variabile dicotomica e l'età sarà standardizzata.

Regressione lazo: la regressione lazo verrà applicata ai seguenti modelli:

Analisi primaria (solo nel gruppo trattato con antidepressivi)

1. Un modello contenente variabili per il miglioramento precoce alla settimana 2 in tutti i 17 elementi HDRS, età, sesso e tutte le interazioni bidirezionali tra queste variabili; punteggi degli elementi HDRS di base; e inoltre punteggio HDRS totale al basale e miglioramento precoce (miglioramento del punteggio ≥20%) nel punteggio HDRS totale alla settimana 2.

   Analisi esplorativa (in tutti i partecipanti, compresi quelli trattati con placebo)

2. Come il modello 1 sopra, ma includendo il gruppo di trattamento (placebo, SSRI, SNRI) e tutte le interazioni a due e tre vie con il gruppo di trattamento.

Il parametro di sintonizzazione (lambda) risultante in un errore di previsione minimo (basato sulla devianza) sarà selezionato con l'aiuto di una convalida incrociata di 10 volte. Il pacchetto GLMMLasso per i dati multilivello verrà utilizzato per adattare il modello lazo, che verrà successivamente riadattato con la regressione logistica a effetti misti utilizzando solo le variabili selezionate dalla regressione lazo.

Prestazioni del modello: l'accuratezza della previsione sarà valutata applicando il modello di regressione logistica a effetti misti al campione di convalida indipendente. L'area sotto la curva (AUC) per la curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) nella previsione della risposta/remissione a 6 o 12 settimane verrà utilizzata per valutare l'accuratezza della previsione. Saranno inoltre determinate la sensibilità, la specificità e l'accuratezza (percentuale di previsioni corrette).

Analisi secondarie: le analisi secondarie esamineranno i risultati a 12 settimane all'interno del sottogruppo di studi con una durata del trattamento in doppio cieco di almeno 12 settimane.