Mejoría temprana en los síntomas individuales y la respuesta a los antidepresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor

Diseño del estudio

El proyecto propuesto es un metanálisis de datos de pacientes individuales. Se recopilarán datos de 31 ensayos de antidepresivos de segunda generación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, utilizando datos de brazos de ensayo tratados con placebo o antidepresivos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Estos ensayos incluyen un total de aproximadamente 7800 participantes tratados con antidepresivos y 3000 participantes tratados con placebo. Se utilizarán métodos de regresión penalizados (específicamente, la reducción absoluta mínima y el operador de selección, 'lazo') para examinar la relación entre la mejoría temprana en síntomas depresivos específicos y la respuesta al tratamiento. Además, los investigadores examinarán si las interacciones entre los síntomas de mejoría temprana y entre los síntomas de mejoría temprana y las variables demográficas como la edad y el sexo mejoran la predicción del resultado del tratamiento. Finalmente, los investigadores también examinarán si la predicción de la respuesta al tratamiento mediante la mejora temprana de síntomas específicos depende del tipo de tratamiento proporcionado (placebo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina [IRSN]), que sugeriría un mecanismo específico del fármaco.

Plan de Análisis Estadístico

Datos faltantes: se tomará un enfoque de casos completos, ya que es de interés para predecir la respuesta y la remisión en los participantes que realmente han tomado un antidepresivo durante el período de tiempo especificado. Por lo tanto, solo se seleccionarán para los análisis principales los participantes que tengan puntuaciones HDRS válidas al inicio, la semana 2 y la semana 6 (±1) (o datos válidos de la semana 12 para los análisis secundarios de los resultados de la semana 12).

Muestra de entrenamiento y validación: Los datos se dividirán aleatoriamente en una muestra de entrenamiento del 80% y una muestra de validación del 20% (estratificada por grupo de tratamiento). El descubrimiento de modelos se realizará en la muestra de entrenamiento, mientras que el rendimiento predictivo de los modelos se evaluará en la muestra de validación.

Predictores: la mejora en los síntomas individuales se derivará de los elementos de la HDRS al inicio y en la semana 2. Las opciones de respuesta para estos elementos varían de 0 a 2 para 7 elementos y de 0 a 4 para 10 elementos. La mejoría temprana se dividirá en "sin mejoría" y "mejoría". "Sin mejoría" se indica por el empeoramiento de la puntuación del ítem (p. ej., de 1 al inicio del estudio a 2 en la semana 2) o ningún cambio en la puntuación del ítem. La "mejora" se indica mediante una mejora en la puntuación del ítem de ≥1. Se utilizarán tablas cruzadas para verificar si alguna variable está altamente correlacionada y, de ser así, se eliminará uno de los elementos. Los puntajes de línea de base en los ítems de la HDRS también se incluirán en el modelo para investigar el valor agregado de la mejora de los ítems individuales por encima de los puntajes de los ítems de línea de base.

Para la puntuación total de HDRS-17, la mejoría temprana también se dicotomizará en ninguna mejoría/mejoría menor (<20 % de mejoría) o mejoría (≥20 % de mejoría). La puntuación HDRS-17 de referencia se estandarizará y se incluirá en el modelo como una covariable.

En cuanto a los factores demográficos, el género ya es una variable dicotómica y la edad se normalizará.

Regresión de lazo: La regresión de lazo se aplicará a los siguientes modelos:

Análisis primario (solo en el grupo tratado con antidepresivos)

1. Un modelo que contiene variables para la mejora temprana en la semana 2 en los 17 elementos HDRS, edad, sexo y todas las interacciones bidireccionales entre estas variables; puntajes de ítems HDRS de referencia; y, además, la puntuación HDRS total al inicio y la mejora temprana (≥20 % de mejora en la puntuación) en la puntuación HDRS total en la semana 2.

   Análisis exploratorio (en todos los participantes, incluidos los tratados con placebo)

2. Como el modelo 1 anterior, pero incluyendo el grupo de tratamiento (placebo, SSRI, SNRI) y todas las interacciones de dos y tres vías con el grupo de tratamiento.

El parámetro de ajuste (lambda) que genera un error de predicción mínimo (basado en la desviación) se seleccionará con la ayuda de una validación cruzada de 10 veces. El paquete GLMMLasso para datos multinivel se utilizará para ajustar el modelo de lazo, que posteriormente se reajustará con una regresión logística de efectos mixtos utilizando solo las variables seleccionadas por la regresión de lazo.

Rendimiento del modelo: la precisión de la predicción se evaluará aplicando el modelo de regresión logística de efectos mixtos a la muestra de validación independiente. El área bajo la curva (AUC) para la curva característica operativa del receptor (ROC) en la predicción de la respuesta/remisión a las 6 o 12 semanas se utilizará para evaluar la precisión de la predicción. También se determinarán la sensibilidad, la especificidad y la precisión (porcentaje de predicciones correctas).

Análisis secundarios: Los análisis secundarios examinarán los resultados de 12 semanas dentro del subgrupo de ensayos con una duración de tratamiento doble ciego de al menos 12 semanas.