Wczesna poprawa indywidualnych objawów i odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi

Projekt badania

Proponowany projekt to metaanaliza danych indywidualnych pacjentów. Zostaną zebrane dane z 31 badań leków przeciwdepresyjnych drugiej generacji w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, z wykorzystaniem danych z grup próbnych leczonych placebo lub lekami przeciwdepresyjnymi zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration (FDA). Badania te obejmują łącznie około 7800 uczestników leczonych lekami przeciwdepresyjnymi i 3000 uczestników otrzymujących placebo. Metody regresji penalizowanej (szczególnie operator najmniejszego bezwzględnego skurczu i selekcji, „lasso”) zostaną wykorzystane do zbadania związku między wczesną poprawą w zakresie określonych objawów depresyjnych a reakcją na leczenie. Ponadto badacze zbadają, czy interakcje między objawami wczesnej poprawy oraz między objawami wczesnej poprawy a zmiennymi demograficznymi, takimi jak wiek i płeć, poprawiają przewidywanie wyniku leczenia. Na koniec badacze zbadają również, czy przewidywanie odpowiedzi na leczenie poprzez wczesną poprawę określonych objawów zależy od rodzaju zastosowanego leczenia (placebo, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny [SSRI] lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny [SNRI]), które sugerowałoby mechanizm specyficzny dla leku.

Plan analizy statystycznej

Brakujące dane: Zostanie zastosowane podejście uwzględniające wszystkie przypadki, ponieważ interesujące jest przewidywanie odpowiedzi i remisji u uczestników, którzy faktycznie przyjmowali lek przeciwdepresyjny przez określony czas. W związku z tym do głównych analiz zostaną wybrani tylko uczestnicy, którzy mają ważne wyniki HDRS w punkcie wyjściowym, tygodniu 2. i tygodniu 6. (±1) (lub ważne dane z tygodnia 12. w przypadku analiz drugorzędnych wyników z tygodnia 12.).

Próba treningowa i walidacyjna: Dane zostaną losowo podzielone na 80% próbkę szkoleniową i 20% próbkę walidacyjną (stratyfikowane według grup terapeutycznych). Odkrywanie modeli zostanie przeprowadzone w próbie szkoleniowej, podczas gdy wydajność predykcyjna modeli zostanie oceniona w próbie walidacyjnej.

Predyktory: Poprawa w zakresie poszczególnych objawów zostanie określona na podstawie pozycji HDRS na początku badania iw 2. tygodniu. Odpowiedzi do wyboru dla tych pozycji mieszczą się w zakresie od 0 do 2 dla 7 pozycji i od 0 do 4 dla 10 pozycji. Wczesna poprawa zostanie podzielona na „brak poprawy” i „poprawa”. „Brak poprawy” jest wskazany przez pogorszenie wyniku pozycji (np. z 1 na początku badania do 2 w 2. tygodniu) lub brak zmiany w punktacji pozycji. „Poprawa” jest wskazywana przez poprawę wyniku pozycji o ≥1. Tabele krzyżowe zostaną użyte do sprawdzenia, czy jakieś zmienne są bardzo silnie skorelowane, a jeśli tak, to jedna z pozycji zostanie usunięta. Wyniki bazowe w pozycjach HDRS zostaną również uwzględnione w modelu w celu zbadania wartości dodanej poprawy poszczególnych pozycji w stosunku do punktacji pozycji bazowych.

W przypadku całkowitego wyniku HDRS-17 wczesna poprawa zostanie również podzielona na brak/niewielką poprawę (<20% poprawy) lub poprawę (≥20% poprawy). Wyjściowy wynik HDRS-17 zostanie wystandaryzowany i włączony do modelu jako współzmienna.

W odniesieniu do czynników demograficznych płeć jest już zmienną dychotomiczną, a wiek zostanie ujednolicony.

Regresja Lasso: Regresja Lasso zostanie zastosowana do następujących modeli:

Analiza pierwotna (tylko w grupie leczonej lekami przeciwdepresyjnymi)

1. Model zawierający zmienne umożliwiające wczesną poprawę w 2. tygodniu we wszystkich 17 elementach HDRS, wieku, płci i wszystkich dwukierunkowych interakcjach między tymi zmiennymi; podstawowe wyniki pozycji HDRS; oraz dodatkowo całkowity wynik HDRS na początku badania i wczesna poprawa (poprawa wyniku o ≥20%) w całkowitym wyniku HDRS w 2. tygodniu.

   Analiza eksploracyjna (u wszystkich uczestników, w tym otrzymujących placebo)

2. Jak w modelu 1 powyżej, ale z uwzględnieniem grupy leczonej (placebo, SSRI, SNRI) i wszystkich dwu- i trójstronnych interakcji z grupą leczoną.

Parametr strojenia (lambda) skutkujący minimalnym błędem predykcji (na podstawie odchylenia) zostanie wybrany za pomocą 10-krotnej walidacji krzyżowej. Pakiet GLMMLasso dla danych wielopoziomowych zostanie wykorzystany do dopasowania modelu lasso, który następnie zostanie ponownie dopasowany do regresji logistycznej z efektami mieszanymi przy użyciu tylko zmiennych wybranych przez regresję lasso.

Wydajność modelu: Dokładność prognoz zostanie oceniona przez zastosowanie modelu regresji logistycznej efektów mieszanych do niezależnej próby walidacyjnej. Powierzchnia pod krzywą (AUC) dla krzywej charakterystyki działania odbiornika (ROC) w przewidywaniu odpowiedzi/remisji po 6 lub 12 tygodniach zostanie wykorzystana do oceny dokładności przewidywania. Określona zostanie również czułość, specyficzność i dokładność (procent poprawnych prognoz).

Analizy wtórne: Analizy wtórne zbadają 12-tygodniowe wyniki w podgrupie badań z podwójnie ślepą próbą trwającą co najmniej 12 tygodni.