Frühzeitige Verbesserung der individuellen Symptome und Reaktion auf Antidepressiva bei Patienten mit schwerer depressiver Störung

Studiendesign

Das vorgeschlagene Projekt ist eine Metaanalyse individueller Patientendaten. Es werden Daten aus 31 Studien zu Antidepressiva der zweiten Generation zur Behandlung schwerer depressiver Störungen zusammengestellt. Dabei werden Daten aus Studienarmen verwendet, die mit Placebo oder von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Antidepressiva behandelt wurden. An diesen Studien nehmen insgesamt etwa 7.800 mit Antidepressiva behandelte und 3.000 mit Placebo behandelte Teilnehmer teil. Methoden der bestraften Regression (insbesondere kleinster absoluter Schrumpfungs- und Auswahloperator, „Lasso“) werden verwendet, um den Zusammenhang zwischen einer frühen Besserung spezifischer depressiver Symptome und dem Ansprechen auf die Behandlung zu untersuchen. Darüber hinaus werden die Forscher untersuchen, ob Wechselwirkungen zwischen sich früh verbessernden Symptomen und zwischen sich früh verbessernden Symptomen und demografischen Variablen wie Alter und Geschlecht verbessern die Vorhersage des Behandlungsergebnisses. Schließlich werden die Forscher auch untersuchen, ob die Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung durch eine frühzeitige Verbesserung spezifischer Symptome von der Art der bereitgestellten Behandlung abhängt (Placebo, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs] oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), die würde auf einen medikamentenspezifischen Mechanismus hinweisen.

Statistischer Analyseplan

Fehlende Daten: Es wird ein vollständiger Fallansatz gewählt, da es von Interesse ist, Reaktion und Remission bei Teilnehmern vorherzusagen, die tatsächlich über den angegebenen Zeitraum ein Antidepressivum eingenommen haben. Daher werden für die Hauptanalysen nur Teilnehmer ausgewählt, die über gültige Baseline-, Woche 2- und Woche 6-HDRS-Werte (±1) verfügen (oder gültige Daten der Woche 12 für die Sekundäranalysen der Ergebnisse der Woche 12).

Trainings- und Validierungsstichprobe: Die Daten werden nach dem Zufallsprinzip in eine 80 %-Trainingsstichprobe und eine 20 %-Validierungsstichprobe (geschichtet nach Behandlungsgruppe) aufgeteilt. Die Modellerkennung erfolgt in der Trainingsstichprobe, während die Vorhersageleistung der Modelle in der Validierungsstichprobe bewertet wird.

Prädiktoren: Die Verbesserung der einzelnen Symptome wird aus den HDRS-Items zu Studienbeginn und in Woche 2 abgeleitet. Die Antwortmöglichkeiten für diese Items reichen von 0 – 2 für 7 Items und 0 – 4 für 10 Items. Eine frühe Verbesserung wird in „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ dichotomisiert. „Keine Verbesserung“ wird durch eine Verschlechterung des Item-Scores (z. B. von 1 zu Studienbeginn auf 2 in Woche 2) oder keine Änderung des Item-Scores angezeigt. „Verbesserung“ wird durch eine Verbesserung der Itempunktzahl um ≥1 angezeigt. Mithilfe von Kreuztabellen wird überprüft, ob Variablen sehr stark korrelieren. Ist dies der Fall, wird eines der Elemente entfernt. Baseline-Scores zu den HDRS-Items werden ebenfalls in das Modell einbezogen, um den Mehrwert der Verbesserung einzelner Items über die Baseline-Item-Scores hinaus zu untersuchen.

Für den gesamten HDRS-17-Score wird die frühe Verbesserung auch in keine/geringfügige Verbesserung (<20 % Verbesserung) oder Verbesserung (≥20 % Verbesserung) dichotomisiert. Der Basis-HDRS-17-Score wird standardisiert und als Kovariate in das Modell einbezogen.

Hinsichtlich der demografischen Faktoren ist das Geschlecht bereits eine dichotome Variable und das Alter wird standardisiert.

Lasso-Regression: Die Lasso-Regression wird auf die folgenden Modelle angewendet:

Primäranalyse (nur in der mit Antidepressiva behandelten Gruppe)

1. Ein Modell, das Variablen für eine frühe Verbesserung in Woche 2 in allen 17 HDRS-Elementen, Alter, Geschlecht und alle wechselseitigen Interaktionen zwischen diesen Variablen enthält; Baseline-HDRS-Item-Scores; und zusätzlich der gesamte HDRS-Score zu Studienbeginn und eine frühe Verbesserung (≥20 % Verbesserung des Scores) des gesamten HDRS-Scores in Woche 2.

   Explorative Analyse (bei allen Teilnehmern, auch bei denen, die mit Placebo behandelt wurden)

2. Wie Modell 1 oben, jedoch einschließlich der Behandlungsgruppe (Placebo, SSRI, SNRI) und aller Zwei- und Drei-Wege-Interaktionen mit der Behandlungsgruppe.

Der Tuning-Parameter (Lambda), der zu einem minimalen Vorhersagefehler (basierend auf der Abweichung) führt, wird mithilfe einer 10-fachen Kreuzvalidierung ausgewählt. Das GLMMLasso-Paket für mehrstufige Daten wird zur Anpassung des Lasso-Modells verwendet, das anschließend mit einer logistischen Regression mit gemischten Effekten neu angepasst wird, wobei nur die durch die Lasso-Regression ausgewählten Variablen verwendet werden.

Modellleistung: Die Vorhersagegenauigkeit wird durch Anwendung des logistischen Regressionsmodells mit gemischten Effekten auf die unabhängige Validierungsstichprobe bewertet. Die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (ROC) zur Vorhersage der Reaktion/Remission nach 6 oder 12 Wochen wird zur Beurteilung der Vorhersagegenauigkeit herangezogen. Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit (Prozentsatz korrekter Vorhersagen) werden ebenfalls bestimmt.

Sekundäranalysen: Sekundäranalysen untersuchen die 12-wöchigen Ergebnisse innerhalb der Untergruppe von Studien mit einer doppelblinden Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.