Spædbørns peri-eksponeringsprofylakse for at forhindre HIV-1-transmission ved amning: mekanismer og sikkerhed

Baggrund Udover optimal effekt skal forebyggelse af mor-til-barn-transmission af HIV(PMTCT)-strategier have en meget god sikkerhedsprofil (1). Faktisk vil meget store mængder børn blive udsat for disse strategier, og langt de fleste af dem vil ikke i sidste ende blive smittet. Fordi in utero hiv-eksponering efterfulgt af et års antiretroviral behandling (dvs. på tidspunktet for spædbørns embryogenese og modning) kan have langsigtede konsekvenser, såsom at hæmme barnets udvikling, er en evaluering af sikkerheden efter afslutningen af ​​profylaksen nødvendig for at opnå en omfattende viden om den sande fordele/risici balance af PMTCT strategier.

En nylig gennemgang af den nyeste viden identificerede adskillige videnshuller i den nuværende forståelse af overførsel fra mor til barn (2). Rollen af ​​HIV-modermælkscellereservoirer i HIV-transmissionen gennem amning er stadig uklar. Effekten af ​​immunfaktorer til stede i modermælk fra HIV-inficerede mødre på HIV-populationsdynamikken er også ukendt, såvel som permeabiliteten af ​​spædbarns tarmslimhinder og de mekanismer, der er involveret i HIV-transmission.

ANRS 12174 randomiseret kontrolleret forsøg (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT00640263) evaluerede 3TC og LPV/r som præparater til spædbørn i 50 uger hos HIV-uinficerede babyer på dag 7 med månedlig opfølgning. Derudover blev brystmælksprøver indsamlet fire gange under opfølgningen med spædbarnsplasma og cellepelleter indsamlet i uge 6, 22 og 38, og spædbørns tørrede blodpletter (DBS) hver 3. måned. De endelige resultater viste, at både 3TC og LPV/r opnåede meget lave transmissionsrater med en fremragende klinisk tolerance og ingen forskel mellem armene med hensyn til effektivitet eller sikkerhed. I alt gennemførte 1103 spædbørn det sidste besøg.

Denne undersøgelse giver en unik mulighed for i) at undersøge mekanismerne for HIV-1 postnatal transmission, iii) at vurdere langsigtet sikkerhed af LPV/r og 3TC og ii) at estimere den endelige effekt af spædbørns peri-eksponeringsprofylakse ( PreP), da nogle børn stadig var eksponeret ved slutningen af ​​undersøgelsen.

Undersøgelsen vil blive udført på de fire ANRS 12174 PROMISE-PEP forsøgssteder, nemlig East London (Sydafrika), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusaka (Zambia) og Mbale (Uganda).

Klinisk og biologisk sikkerhedskomponent Ved tilmelding vil børn blive vurderet for indlæggelseshændelser siden afslutningen af ​​ANRS 12174 PROMISE-PEP-studiet, dødelighed, vækst, neuroudvikling, mitokondriel og genomisk toksicitet og blodbiokemiske parametre såsom fuld blodtælling, lever funktion og niveauet af binyrehormoner. Alle biologiske assays og udforskninger i denne undersøgelse vil blive udført blindt, Mitokondriel DNA-udtømningsundersøgelse: DBS vil blive indsamlet fra alle børn ved indskrivning. Prøver vil blive randomiseret, og kun 50 prøver fra Burkina Faso, Uganda og Zambia vil blive analyseret (N=150), da det giver os tilstrækkelig kraft til at opdage de statistiske slutninger i befolkningen.

Genomintegritetsundersøgelse: Genomintegritetsvurderingen vil omfatte 50 børn fra hver af de to PROMISE-PEP-arme udvalgt ved randomisering. (n=100 i alt). Den zambiske site er den eneste med den nødvendige ekspertise og laboratorieudstyr til frysning af celler. Derfor vil genomintegritetsundersøgelsen kun blive udført på dette sted. Som en kilde til klæbende celler vil plukkede hår blive opsamlet og frosset i 10 % dimethylsulfoxid (DMSO) opløsning.

Børn vil blive vurderet gennem en række tests; Kaufman Assessment Battery for Children - Anden udgave (KABC-II), Movement Assessment Battery for Children - Anden udgave (M-ABC2), Test of Variables of Attention (TOVA)-visual, Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ25) designet til at evaluere de vigtigste neuropsykologiske domæner, der anses for at være påvirket af HIV pædiatrisk sygdom. Børn vil blive evalueret, når de er over 5 år.

"Mekanismer"-komponenten inkluderer biologiske analyser, der skal udføres på modermælksprøver, der tidligere er indsamlet fra HIV-inficerede, transmitterende eller ikke-transmitterende mødre, der er tilmeldt ANRS 12174 PROMISE-PEP-forsøg. Der vil blive gennemført to undersøgelser.

• Den første undersøgelse vil undersøge de specifikke mikroRNA'er, der findes i exosomer til stede i modermælk, og som er forbundet med regulering af immunbaner. Vi foreslår at undersøge den forskellige miRNA-profil i human modermælk i sammenhæng med HIV-status og HIV-transmission. Vi antager også, at de involverede veje på kan være forbundet med den lokale slimhindeimmunitet i moderbrystet, men også med tarmslimhindeimmuniteten hos modtagerbarnet.
• Den anden undersøgelse vil fokusere på effekten af ​​modermælkseffekt på cytokinprofilen af ​​spædbarns tarmceller. Vi sigter mod at bestemme 1/ enterocytcytokinprofilen udsat for modermælksforbindelser; 2/ mælkens indflydelse på transcytose af T-lymfocytter, både HIV-inficerede og HIV-negative.