Prophylaxie péri-exposition du nourrisson pour prévenir la transmission du VIH-1 par l'allaitement : mécanismes et sécurité

Contexte Outre une efficacité optimale, les stratégies de prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME) doivent avoir un très bon profil de sécurité (1). En effet, de très grandes quantités d'enfants seront exposés à ces stratégies, et la grande majorité d'entre eux ne seront finalement pas infectés. Étant donné que l'exposition in utero au VIH suivie d'un an de traitement antirétroviral (c'est-à-dire au moment de l'embryogenèse et de la maturation du nourrisson) peut avoir des conséquences à long terme, comme entraver le développement de l'enfant, une évaluation de l'innocuité au-delà de la fin de la prophylaxie est nécessaire pour obtenir un connaissance approfondie du véritable rapport avantages/risques des stratégies de PTME.

Un examen récent de l'état de l'art a identifié plusieurs lacunes dans les connaissances dans la compréhension actuelle de la transmission mère-enfant (2). Le rôle des réservoirs de cellules du lait maternel dans la transmission du VIH par l'allaitement n'est pas encore clair. L'effet des facteurs immunitaires présents dans le lait maternel des mères infectées par le VIH sur la dynamique de la population du VIH est également inconnu, de même que la perméabilité de la muqueuse intestinale du nourrisson et les mécanismes impliqués dans la transmission du VIH.

L'essai contrôlé randomisé ANRS 12174 (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT00640263) a évalué le 3TC et le LPV/r en tant que médicaments de préparation pour nourrissons pendant 50 semaines chez des bébés non infectés par le VIH au jour 7, avec un suivi mensuel. De plus, des échantillons de lait maternel ont été prélevés quatre fois au cours du suivi avec du plasma infantile et des culots cellulaires prélevés aux semaines 6, 22 et 38, et des taches de sang séché (DBS) chez les nourrissons tous les 3 mois. Les résultats finaux ont montré que le 3TC et le LPV/r atteignaient des taux de transmission très faibles avec une excellente tolérance clinique et aucune différence entre les bras en termes d'efficacité ou de sécurité. Au total, 1103 nourrissons ont terminé la visite finale.

Cette étude présente une opportunité unique pour i) étudier les mécanismes de transmission postnatale du VIH-1, iii) évaluer l'innocuité à long terme du LPV/r et du 3TC et ii) estimer l'efficacité finale de la prophylaxie péri-exposition du nourrisson ( PreP), puisque certains enfants étaient encore exposés à la fin de l'étude.

L'étude sera menée sur les quatre sites d'essai ANRS 12174 PROMISE-PEP, à savoir East London (Afrique du Sud), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusaka (Zambie) et Mbale (Ouganda).

Composante de sécurité clinique et biologique Lors de l'inscription, les enfants seront évalués pour les événements d'hospitalisation depuis la fin de l'essai ANRS 12174 PROMISE-PEP, le taux de mortalité, la croissance, le développement neurologique, la toxicité mitochondriale et génomique, et les paramètres biochimiques sanguins tels que la numération globulaire complète, la fonction et le niveau des hormones surrénaliennes. Tous les tests biologiques et les explorations de cette étude seront effectués à l'aveugle, Étude de déplétion de l'ADN mitochondrial : DBS sera collecté chez tous les enfants à l'inscription. Les échantillons seront randomisés et seuls 50 échantillons du Burkina Faso, de l'Ouganda et de la Zambie seront analysés (N = 150) car cela nous donne suffisamment de puissance pour détecter les inférences statistiques au sein de la population.

Étude d'intégrité du génome : L'évaluation de l'intégrité du génome inclura 50 enfants de chacun des deux bras PROMISE-PEP sélectionnés par randomisation. (n=100 au total). Le site zambien est le seul à disposer de l'expertise et des équipements de laboratoire nécessaires à la congélation des cellules. Par conséquent, l'étude de l'intégrité du génome ne sera menée que sur ce site. Comme source de cellules adhérentes, les poils épilés seront collectés et congelés dans une solution à 10% de diméthylsulfoxyde (DMSO).

Les enfants seront évalués au moyen d'une batterie de tests; la Kaufman Assessment Battery for Children - Second edition (KABC-II), la Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC2), le Test of Variables of Attention (TOVA)-visuel, le Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ25) conçu pour évaluer les principaux domaines neuropsychologiques considérés comme affectés dans la maladie pédiatrique à VIH. Les enfants seront évalués lorsqu'ils auront plus de 5 ans.

Le volet « mécanismes » comprend des tests biologiques à réaliser sur des échantillons de lait maternel préalablement prélevés chez des mères infectées par le VIH, transmettantes ou non, inscrites à l'essai ANRS 12174 PROMISE-PEP. Deux études seront menées.

• La première étude étudiera les microARN spécifiques trouvés dans les exosomes présents dans le lait maternel qui sont liés aux voies immunitaires de régulation. Nous proposons d'étudier les différents profils de miARN dans le lait maternel humain en corrélation avec le statut VIH et la transmission du VIH. Nous émettons également l'hypothèse que les voies impliquées peuvent être liées à l'immunité muqueuse locale du sein maternel mais également à l'immunité muqueuse intestinale de l'enfant receveur.
• La deuxième étude portera sur l'effet de l'effet du lait maternel sur le profil des cytokines des cellules intestinales du nourrisson. Notre objectif est de déterminer 1/ le profil des cytokines des entérocytes exposés aux composés du lait maternel ; 2/ l'influence du lait sur la transcytose des lymphocytes T, séropositifs et séronégatifs.