Profilaktyka okołoekspozycyjna niemowląt w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV-1 przez karmienie piersią: mechanizmy i bezpieczeństwo

Tło Oprócz optymalnej skuteczności, strategie zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV z matki na dziecko (PMTCT) muszą mieć bardzo dobry profil bezpieczeństwa (1). Rzeczywiście, bardzo duża liczba dzieci będzie narażona na te strategie, a zdecydowana większość z nich ostatecznie nie zostanie zarażona. Ponieważ ekspozycja na HIV in utero, po której następuje rok leczenia przeciwretrowirusowego (tj. w czasie embriogenezy i dojrzewania niemowlęcia) może mieć długoterminowe konsekwencje, takie jak hamowanie rozwoju dziecka, konieczna jest ocena bezpieczeństwa po zakończeniu profilaktyki, aby uzyskać wszechstronna wiedza na temat rzeczywistego stosunku korzyści do ryzyka strategii PMTCT.

Niedawny przegląd stanu wiedzy zidentyfikował kilka luk w wiedzy na temat przenoszenia z matki na dziecko (2). Rola rezerwuarów komórek HIV w mleku matki w transmisji HIV poprzez karmienie piersią jest nadal niejasna. Nie jest również znany wpływ czynników immunologicznych obecnych w mleku matek zakażonych wirusem HIV na dynamikę populacji HIV, przepuszczalność błony śluzowej jelit niemowląt oraz mechanizmy zaangażowane w przenoszenie wirusa HIV.

Randomizowana, kontrolowana próba ANRS 12174 (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT00640263) oceniał 3TC i LPV/r jako leki Prep dla niemowląt przez 50 tygodni u dzieci niezakażonych wirusem HIV w dniu 7, z comiesięczną obserwacją. Ponadto podczas obserwacji czterokrotnie pobierano próbki mleka matki, osocze i osady komórkowe pobierano u niemowląt w 6, 22 i 38 tygodniu, a u niemowląt suszone plamki krwi (DBS) co 3 miesiące. Końcowe wyniki wykazały, że zarówno 3TC, jak i LPV/r osiągnęły bardzo niskie wskaźniki transmisji z doskonałą tolerancją kliniczną i brakiem różnic między ramionami pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa. W sumie wizytę końcową ukończyło 1103 niemowląt.

Badanie to stwarza wyjątkową okazję do i) zbadania mechanizmów przenoszenia HIV-1 po urodzeniu, iii) oceny długoterminowego bezpieczeństwa LPV/r i 3TC oraz ii) oszacowania ostatecznej skuteczności profilaktyki okołoekspozycyjnej niemowląt ( PreP), ponieważ pod koniec badania niektóre dzieci były nadal narażone.

Badanie zostanie przeprowadzone w czterech ośrodkach badawczych ANRS 12174 PROMISE-PEP, a mianowicie we wschodnim Londynie (Republika Południowej Afryki), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusace (Zambia) i Mbale (Uganda).

Element bezpieczeństwa klinicznego i biologicznego Podczas rejestracji dzieci będą oceniane pod kątem hospitalizacji od zakończenia badania ANRS 12174 PROMISE-PEP, wskaźnika śmiertelności, wzrostu, rozwoju neurologicznego, toksyczności mitochondrialnej i genomowej oraz parametrów biochemicznych krwi, takich jak pełna morfologia krwi, wątroba funkcji i poziomu hormonów nadnerczy. Wszystkie testy biologiczne i eksploracje w tym badaniu zostaną przeprowadzone na ślepo. Badanie wyczerpania mitochondrialnego DNA: DBS zostanie pobrane od wszystkich dzieci podczas rejestracji. Próbki zostaną zrandomizowane i tylko 50 próbek z Burkina Faso, Ugandy i Zambii zostanie przeanalizowanych (N=150), ponieważ daje nam to wystarczającą moc do wykrycia wniosków statystycznych w populacji.

Badanie integralności genomu: ocena integralności genomu obejmie 50 dzieci z każdej z dwóch grup PROMISE-PEP wybranych w drodze randomizacji. (n=100 łącznie). Zakład w Zambii jako jedyny dysponuje niezbędną wiedzą fachową i sprzętem laboratoryjnym do zamrażania komórek. Dlatego badanie integralności genomu będzie prowadzone tylko w tym miejscu. Jako źródło komórek adherentnych, wyskubane włosy zostaną zebrane i zamrożone w 10% roztworze sulfotlenku dimetylu (DMSO).

Dzieci zostaną ocenione za pomocą baterii testów; Bateria oceny Kaufmana dla dzieci – wydanie drugie (KABC-II), Bateria oceny ruchu dla dzieci – wydanie drugie (M-ABC2), Test zmiennych uwagi (TOVA)-wizualny, Kwestionariusz Mocnych stron i Trudności (SDQ25) zaprojektowany do oceny głównych domen neuropsychologicznych uważanych za dotkniętych chorobą pediatryczną HIV. Dzieci zostaną ocenione, gdy ukończą 5 rok życia.

Składnik „mechanizmów” obejmuje testy biologiczne, które należy przeprowadzić na próbkach mleka matki pobranych wcześniej od matek zakażonych wirusem HIV, przekazujących lub nie przekazujących wirusa HIV, włączonych do badania ANRS 12174 PROMISE-PEP. Przeprowadzone zostaną dwa badania.

• W ramach pierwszego badania zostaną zbadane specyficzne mikroRNA występujące w egzosomach obecnych w mleku matki, które są powiązane z regulacyjnymi szlakami immunologicznymi. Proponujemy zbadanie różnych profili miRNA w ludzkim mleku matki w korelacji ze statusem HIV i transmisją wirusa HIV. Stawiamy również hipotezę, że zaangażowane szlaki mogą być powiązane z lokalną odpornością błony śluzowej piersi matki, ale także z odpornością błony śluzowej jelit dziecka biorcy.
• Drugie badanie skupi się na wpływie mleka kobiecego na profil cytokinowy komórek jelitowych niemowlęcia. Naszym celem jest określenie 1/ profilu cytokin enterocytów narażonych na związki zawarte w mleku matki; 2/ wpływ mleka na transcytozę limfocytów T, zarówno zakażonych wirusem HIV, jak i HIV-ujemnych.