Periexpositionsprophylaxe bei Säuglingen zur Verhinderung der HIV-1-Übertragung durch Stillen: Mechanismen und Sicherheit

Hintergrund Neben optimaler Wirksamkeit müssen Strategien zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung von HIV (PMTCT) ein sehr gutes Sicherheitsprofil aufweisen (1). Tatsächlich werden sehr viele Kinder diesen Strategien ausgesetzt sein, und die überwiegende Mehrheit von ihnen wird letztendlich nicht infiziert. Da eine HIV-Exposition in der Gebärmutter, gefolgt von einer einjährigen antiretroviralen Behandlung (d. h. zum Zeitpunkt der Embryogenese und Reifung des Kindes), langfristige Folgen haben kann, wie z umfassende Kenntnisse über das tatsächliche Nutzen-Risiko-Verhältnis von PMTCT-Strategien.

Bei einer aktuellen Überprüfung des Stands der Technik wurden mehrere Wissenslücken im aktuellen Verständnis der Mutter-Kind-Übertragung festgestellt (2). Die Rolle der HIV-Muttermilchzellreservoirs bei der HIV-Übertragung durch Stillen ist noch unklar. Die Auswirkung von Immunfaktoren in der Muttermilch HIV-infizierter Mütter auf die HIV-Populationsdynamik ist ebenfalls unbekannt, ebenso wie die Durchlässigkeit der Darmschleimhaut des Säuglings und die Mechanismen, die an der HIV-Übertragung beteiligt sind.

Die randomisierte kontrollierte Studie ANRS 12174 (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT00640263) bewertete 3TC und LPV/r als Vorbereitungsmedikamente für Säuglinge für 50 Wochen bei nicht HIV-infizierten Babys am 7. Tag mit monatlicher Nachuntersuchung. Darüber hinaus wurden während der Nachuntersuchung viermal Muttermilchproben mit Säuglingsplasma und Zellpellets in den Wochen 6, 22 und 38 sowie getrockneten Blutflecken (DBS) von Säuglingen alle drei Monate entnommen. Die Endergebnisse zeigten, dass sowohl 3TC als auch LPV/r sehr niedrige Übertragungsraten bei ausgezeichneter klinischer Verträglichkeit und keinen Unterschied zwischen den Armen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit erreichten. Insgesamt absolvierten 1103 Säuglinge den letzten Besuch.

Diese Studie bietet eine einzigartige Gelegenheit, i) die Mechanismen der postnatalen Übertragung von HIV-1 zu untersuchen, iii) die langfristige Sicherheit von LPV/r und 3TC zu bewerten und ii) die endgültige Wirksamkeit der Periexpositionsprophylaxe bei Säuglingen abzuschätzen ( PreP), da einige Kinder am Ende der Studie noch exponiert waren.

Die Studie wird an den vier ANRS 12174 PROMISE-PEP-Versuchsstandorten durchgeführt, nämlich East London (Südafrika), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusaka (Sambia) und Mbale (Uganda).

Klinische und biologische Sicherheitskomponente Bei der Einschreibung werden Kinder auf Krankenhausaufenthalte seit dem Ende der ANRS 12174 PROMISE-PEP-Studie, Sterblichkeitsrate, Wachstum, neurologische Entwicklung, mitochondriale und genomische Toxizität sowie biochemische Blutparameter wie großes Blutbild und Leber untersucht Funktion und der Spiegel der Nebennierenhormone. Alle biologischen Tests und Untersuchungen in dieser Studie werden blind durchgeführt. Mitochondriale DNA-Depletionsstudie: DBS wird von allen Kindern bei der Einschreibung gesammelt. Die Proben werden randomisiert und nur 50 Proben aus Burkina Faso, Uganda und Sambia werden analysiert (N=150), da uns dies genügend Aussagekraft gibt, um statistische Schlussfolgerungen innerhalb der Bevölkerung zu erkennen.

Genomintegritätsstudie: Die Genomintegritätsbewertung umfasst 50 Kinder aus jedem der beiden PROMISE-PEP-Arme, die durch Randomisierung ausgewählt werden. (n=100 insgesamt). Der sambische Standort ist der einzige, der über das nötige Fachwissen und die Laborausrüstung zum Einfrieren von Zellen verfügt. Daher wird die Genomintegritätsstudie nur an diesem Standort durchgeführt. Als Quelle für anhaftende Zellen werden gezupfte Haare gesammelt und in 10 %iger Dimethylsulfoxidlösung (DMSO) eingefroren.

Kinder werden durch eine Reihe von Tests beurteilt; die Kaufman Assessment Battery für Kinder – Zweite Auflage (KABC-II), die Movement Assessment Battery für Kinder – Zweite Auflage (M-ABC2), der Test of Variables of Attention (TOVA)-visual, der Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ25) Entwickelt, um die wichtigsten neuropsychologischen Bereiche zu bewerten, von denen angenommen wird, dass sie bei pädiatrischen HIV-Erkrankungen betroffen sind. Kinder werden beurteilt, wenn sie über 5 Jahre alt sind.

Die Komponente „Mechanismen“ umfasst biologische Tests, die an Muttermilchproben durchgeführt werden, die zuvor von HIV-infizierten, übertragenden oder nicht übertragenden Müttern entnommen wurden, die an der ANRS 12174 PROMISE-PEP-Studie teilgenommen haben. Es werden zwei Studien durchgeführt.

• Die erste Studie wird die spezifischen microRNAs untersuchen, die in Exosomen der Muttermilch vorkommen und mit regulatorischen Immunwegen verbunden sind. Wir schlagen vor, das unterschiedliche miRNA-Profil in der menschlichen Muttermilch im Zusammenhang mit dem HIV-Status und der HIV-Übertragung zu untersuchen. Wir gehen außerdem davon aus, dass die beteiligten Signalwege möglicherweise mit der lokalen Schleimhautimmunität der Mutterbrust, aber auch mit der Darmschleimhautimmunität des Empfängerkindes zusammenhängen.
• Die zweite Studie wird sich auf die Wirkung der Muttermilch auf das Zytokinprofil der Darmzellen des Säuglings konzentrieren. Unser Ziel ist es, 1/ das Enterozyten-Zytokinprofil zu bestimmen, das Muttermilchverbindungen ausgesetzt ist; 2/ der Einfluss von Milch auf die Transzytose von T-Lymphozyten, sowohl bei HIV-Infizierten als auch bei HIV-Negativen.