Periexpoziční profylaxe kojenců k prevenci přenosu HIV-1 kojením: Mechanismy a bezpečnost

Pozadí Kromě optimální účinnosti musí mít strategie prevence přenosu HIV (PMTCT) z matky na dítě velmi dobrý bezpečnostní profil (1). Těmto strategiím bude skutečně vystaveno velké množství dětí a velká většina z nich nebude nakonec infikována. Protože expozice HIV in utero následovaná jedním rokem antiretrovirové léčby (tj. v době embryogeneze a dozrávání kojence) může mít dlouhodobé následky, jako je brzdění vývoje dítěte, je nutné vyhodnotit bezpečnost po ukončení profylaxe, aby bylo možné získat komplexní znalost skutečného poměru přínosů a rizik strategií PMTCT.

Nedávný přehled současného stavu techniky odhalil několik mezer ve znalostech v současném chápání přenosu z matky na dítě (2). Role rezervoárů buněk mateřského mléka HIV při přenosu HIV kojením je stále nejasná. Vliv imunitních faktorů přítomných v mateřském mléce matek infikovaných HIV na populační dynamiku HIV není také znám, stejně jako propustnost střevní sliznice kojenců a mechanismy podílející se na přenosu HIV.

Randomizovaná kontrolovaná studie ANRS 12174 (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT00640263) hodnotili 3TC a LPV/r jako léčiva pro přípravu kojenců po dobu 50 týdnů u dětí neinfikovaných HIV v den 7, s měsíčním sledováním. Kromě toho byly vzorky mateřského mléka odebírány čtyřikrát během sledování s kojeneckou plazmou a buněčnými peletami odebranými v týdnech 6, 22 a 38 a kojeneckými suchými krevními skvrnami (DBS) každé 3 měsíce. Konečné výsledky ukázaly, že jak 3TC, tak LPV/r dosáhly velmi nízké míry přenosu s vynikající klinickou tolerancí a bez rozdílu mezi rameny z hlediska účinnosti nebo bezpečnosti. Poslední návštěvu absolvovalo celkem 1103 kojenců.

Tato studie představuje jedinečnou příležitost i) prozkoumat mechanismy postnatálního přenosu HIV-1, iii) posoudit dlouhodobou bezpečnost LPV/ra 3TC a ii) odhadnout konečnou účinnost periexpoziční profylaxe kojenců ( PreP), protože některé děti byly na konci studie stále exponovány.

Studie bude provedena na čtyřech zkušebních místech ANRS 12174 PROMISE-PEP, konkrétně ve východním Londýně (Jižní Afrika), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusace (Zambie) a Mbale (Uganda).

Složka klinické a biologické bezpečnosti Při zápisu bude u dětí hodnocena hospitalizace od ukončení studie ANRS 12174 PROMISE-PEP, úmrtnost, růst, neurovývoj, mitochondriální a genomická toxicita a biochemické parametry krve, jako je úplný krevní obraz, játra funkce a hladina hormonů nadledvin. Všechny biologické testy a průzkumy v této studii budou prováděny naslepo. Studie deplece mitochondriální DNA: DBS bude odebírána všem dětem při zápisu. Vzorky budou randomizovány a bude analyzováno pouze 50 vzorků z Burkiny Faso, Ugandy a Zambie (N=150), protože nám to dává dostatek síly k detekci statistických závěrů v populaci.

Studie integrity genomu: Hodnocení integrity genomu bude zahrnovat 50 dětí z každého ze dvou ramen PROMISE-PEP vybraných randomizací. (n=100 celkem). Zambijská lokalita je jediná, která má potřebné odborné znalosti a laboratorní vybavení pro zmrazení buněk. Proto bude studie integrity genomu prováděna pouze na tomto místě. Jako zdroj adherentních buněk budou vytrhané chloupky shromážděny a zmraženy v 10% roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO).

Děti budou hodnoceny prostřednictvím baterie testů; Kaufmanova hodnotící baterie pro děti – druhé vydání (KABC-II), Pohybová hodnotící baterie pro děti – druhé vydání (M-ABC2), Test proměnných pozornosti (TOVA) – vizuální, Dotazník silných stránek a obtíží (SDQ25) navrženy tak, aby vyhodnotily hlavní neuropsychologické domény, které jsou považovány za ovlivněné u dětského onemocnění HIV. Děti budou hodnoceny, když budou starší 5 let.

Složka „mechanismy“ zahrnuje biologické testy, které mají být provedeny na vzorcích mateřského mléka dříve odebraných od matek infikovaných HIV, přenášejících nebo nepřenášejících matek zařazených do studie ANRS 12174 PROMISE-PEP. Budou provedeny dvě studie.

• První studie bude zkoumat specifické mikroRNA nalezené v exozomech přítomných v mateřském mléce, které jsou spojeny s regulačními imunitními cestami. Navrhujeme prozkoumat odlišný profil miRNA v lidském mateřském mléce v korelaci se stavem HIV a přenosem HIV. Také předpokládáme, že zúčastněné dráhy mohou být spojeny s lokální slizniční imunitou mateřského prsu, ale také s imunitou střevní sliznice dítěte příjemce.
• Druhá studie se zaměří na vliv účinku mateřského mléka na cytokinový profil střevních buněk kojence. Naším cílem je stanovit 1/ profil enterocytových cytokinů vystavených sloučeninám mateřského mléka; 2/ vliv mléka na transcytózu T-lymfocytů, HIV infikovaných i HIV negativních.