Profilaxis periexposición infantil para prevenir la transmisión del VIH-1 por la lactancia materna: mecanismos y seguridad

Antecedentes Además de una eficacia óptima, las estrategias de prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH (PTMI) deben tener un perfil de seguridad muy bueno (1). De hecho, cantidades muy grandes de niños estarán expuestas a estas estrategias, y la gran mayoría de ellos finalmente no se infectará. Debido a que la exposición al VIH en el útero seguida de un año de tratamiento antirretroviral (es decir, en el momento de la embriogénesis y la maduración del bebé) puede tener consecuencias a largo plazo, como obstaculizar el desarrollo del niño, es necesaria una evaluación de la seguridad más allá del final de la profilaxis para obtener una amplio conocimiento del verdadero balance beneficios/riesgos de las estrategias de PTMI.

Una revisión reciente del estado del arte identificó varios vacíos de conocimiento en la comprensión actual de la transmisión de madre a hijo (2). El papel de los reservorios de células de la leche materna del VIH en la transmisión del VIH a través de la lactancia aún no está claro. También se desconoce el efecto de los factores inmunitarios presentes en la leche materna de madres infectadas por el VIH sobre la dinámica de la población del VIH, así como la permeabilidad de la mucosa intestinal del lactante y los mecanismos implicados en la transmisión del VIH.

El ensayo controlado aleatorio ANRS 12174 (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT00640263) evaluó 3TC y LPV/r como medicamentos de preparación para lactantes durante 50 semanas en bebés no infectados por el VIH en el día 7, con seguimiento mensual. Además, se recolectaron muestras de leche materna cuatro veces durante el seguimiento con plasma infantil y gránulos de células recolectados en las semanas 6, 22 y 38, y gotas de sangre seca (DBS, por sus siglas en inglés) de los bebés cada 3 meses. Los resultados finales mostraron que tanto 3TC como LPV/r lograron tasas de transmisión muy bajas con una excelente tolerancia clínica y sin diferencias entre brazos en términos de eficacia o seguridad. En total, 1103 bebés completaron la visita final.

Este estudio presenta una oportunidad única para i) investigar los mecanismos de transmisión posnatal del VIH-1, iii) evaluar la seguridad a largo plazo de LPV/r y 3TC y ii) estimar la eficacia final de la profilaxis periexposición infantil ( PreP), ya que algunos niños seguían expuestos al final del estudio.

El estudio se llevará a cabo en los cuatro sitios de prueba ANRS 12174 PROMISE-PEP, a saber, East London (Sudáfrica), Ouagadougou (Burkina Faso), Lusaka (Zambia) y Mbale (Uganda).

Componente de seguridad clínica y biológica En el momento de la inscripción, se evaluará a los niños para eventos de hospitalización desde el final del ensayo ANRS 12174 PROMISE-PEP, tasa de mortalidad, crecimiento, neurodesarrollo, toxicidad mitocondrial y genómica, y parámetros bioquímicos sanguíneos como hemograma completo, la función y el nivel de hormonas suprarrenales. Todos los ensayos y exploraciones biológicas en este estudio se llevarán a cabo a ciegas. Estudio de agotamiento del ADN mitocondrial: se recolectará DBS de todos los niños en el momento de la inscripción. Las muestras serán aleatorias y solo se analizarán 50 muestras de Burkina Faso, Uganda y Zambia (N=150) ya que nos da suficiente poder para detectar las inferencias estadísticas dentro de la población.

Estudio de integridad del genoma: la evaluación de la integridad del genoma incluirá a 50 niños de cada uno de los dos brazos de PROMISE-PEP seleccionados mediante aleatorización. (n=100 en total). El sitio de Zambia es el único que cuenta con la experiencia y el equipo de laboratorio necesarios para congelar células. Por lo tanto, el estudio de integridad del genoma solo se realizará en este sitio. Como fuente de células adherentes, los pelos arrancados se recogerán y congelarán en una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) al 10 %.

Los niños serán evaluados a través de una batería de pruebas; la Batería de Evaluación de Kaufman para Niños - Segunda edición (KABC-II), la Batería de Evaluación de Movimiento para Niños - Segunda Edición (M-ABC2), la Prueba de Variables de Atención (TOVA)-visual, el Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ25) diseñado para evaluar los principales dominios neuropsicológicos que se consideran afectados en la enfermedad pediátrica por VIH. Los niños serán evaluados cuando tengan más de 5 años de edad.

El componente de "mecanismos" incluye ensayos biológicos que se llevarán a cabo en muestras de leche materna recolectadas previamente de madres infectadas con VIH, transmisoras o no transmisoras inscritas en el ensayo ANRS 12174 PROMISE-PEP. Se realizarán dos estudios.

• El primer estudio investigará los microARN específicos que se encuentran en los exosomas presentes en la leche materna que están vinculados a las vías inmunitarias de regulación. Proponemos investigar los diferentes perfiles de miARN en la leche materna humana en correlación con el estado serológico y la transmisión del VIH. También planteamos la hipótesis de que las vías involucradas pueden estar relacionadas con la inmunidad de la mucosa local de la mama materna, pero también con la inmunidad de la mucosa intestinal del niño receptor.
• El segundo estudio se centrará en el efecto de la leche materna en el perfil de citoquinas de las células intestinales del bebé. Nuestro objetivo es determinar 1/ el perfil de citocinas de los enterocitos expuestos a los compuestos de la leche materna; 2/ la influencia de la leche en la transcitosis de los linfocitos T, tanto infectados por el VIH como VIH negativos.