Akut ernæringsmæssig ketose ved VLCAD-mangel
8. maj 2018 opdateret af: dr. J.A.L. Jeneson, University Medical Center Groningen
Akut ernæringsmæssig ketose ved VLCAD-mangel: Test af den metaboliske base til terapeutisk brug
For at teste om en keton-esterbaseret drik kan booste muskelmitokondriel funktion in vivo hos patienter med VLCADD for at etablere et rationelt grundlag for terapeutisk brug ved denne lidelse.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Anstrengelsesrabdomyolyse er et almindeligt symptom hos patienter med meget langkædet acylCoA dehydrogenase (VLCADD). Svigtende muskel-ATP-homeostase på grund af nedsat fedtsyreoxidation er den mest sandsynlige årsag. Derfor kunne tilskud med et alternativt energisubstrat for at øge ATP-homeostase, såsom en exogen ketonester (KE) drik, være en terapeutisk mulighed. Tidligere resultater tyder på, at KE fortrinsvis oxideres i tricyklisk syre (TCA) cyklus og forbedrer fysisk udholdenhed hos atleter. Vores primære mål er at teste, om KE booster muskulær ATP-homeostase hos VLCADD-patienter for at etablere et rationelt grundlag for terapeutisk brug.
VLCADD-patienter vil blive inkluderet i et randomiseret, blindet, placebokontrolleret, 2-vejs cross-over forsøg. Forud for hver test modtager patienterne en KE-drik eller en isokalorisk kulhydratækvivalent og gennemførte en 35 minutters cykeltest på en opretstående cykel, efterfulgt af 10 minutters liggende cykling inde i en MR-scanner. Protokollen gentages efter mindst en uge med den modsatte drik.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
5
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Groningen, Holland, 9700RB
- Dept of Neuroscience/ Neuroimaging Center
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Holland, 1105 AZ
- Academic Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
16 år til 65 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Bekræftet VLCADD ved genetisk profilering
Ekskluderingskriterier:
- kontraindikationer for MR-undersøgelser (vurderet ved standardiseret spørgeskema som tidligere anvendt i METC 08-267/K; se UMCG afsnit F METC-dokumenter)
- manglende evne til at udføre cykelmotion.
- nylig episode af rabdomyolyse eller behandling for akut nyresvigt inden for de seneste 2 måneder.
- interkurrent sygdom, som kan påvirke træningstolerance (anæmi, muskel-skeletskade eller anden udiagnosticeret sygdom, der undersøges).
- kendt koronararteriesygdom, positiv anamnese for angina eller ændringer på EKG, der tyder på tidligere iskæmi uden en negativ stresstest.
- insulinafhængig diabetes mellitus.
- tab af eller manglende evne til at give informeret samtykke.
- graviditet eller nuværende amning, eller kvinder, der ikke tager p-piller (dette skyldes variationen i hormonelle mønstre og substratniveauer med forskellige dele af menstruationscyklussen).
- enhver anden årsag, som efter efterforskernes mening kan påvirke de frivilliges mulighed for at deltage i undersøgelsen.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: keton ester drik
Oral indtagelse af ketonester drik muskelbiopsi træning muskelbiopsi Magnetisk resonansbilleddannelse
|
395 mg ketonester/kg
Andre navne:
35 min cykeltest på en opretstående cykel, efterfulgt af 10 minutters liggende cykling inde i en MR-scanner.
biopsi fra quadriceps-musklen før og umiddelbart efter opretstående cykling
1H MR-billeder og 31P MR-spektre blev erhvervet fra overbenet før, under og efter træning
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: kulhydratdrik
Oral indtagelse af isokalorisk kulhydrat drinkmuskelbiopsi træning muskelbiopsi Magnetisk resonansbilleddannelse
|
35 min cykeltest på en opretstående cykel, efterfulgt af 10 minutters liggende cykling inde i en MR-scanner.
biopsi fra quadriceps-musklen før og umiddelbart efter opretstående cykling
1H MR-billeder og 31P MR-spektre blev erhvervet fra overbenet før, under og efter træning
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring af ATP-koncentration i millimolær
Tidsramme: Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
steady-state in vivo intramuskulær koncentration af ATP-metabolitter under hvile og træning.
|
Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
|
Ændring af PCr-koncentration i millimolær
Tidsramme: Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
steady-state in vivo intramuskulær koncentration af ATP-metabolitter under hvile og træning.
|
Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
|
Ændring af Pi-koncentration i millimolar
Tidsramme: Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
steady-state in vivo intramuskulær koncentration af ATP-metabolitter under hvile og træning.
|
Under session 2 og 3: kontinuerlige målinger fra t=75 minutter til t=85 minutter
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
kinetisk hastighedskonstant for ATP-syntese i Hertz
Tidsramme: session 2 og 3, 10 minutter hver gang
|
hastighedskonstant for Pi og PCr restitution efter træning
|
session 2 og 3, 10 minutter hver gang
|
|
intramuskulær koncentration af H+ i millimolær
Tidsramme: session 2 og 3, 10 minutter hver gang
|
steady-state in vivo intramuskulær koncentration af H+ under hvile og træning
|
session 2 og 3, 10 minutter hver gang
|
|
afslutning af 35 minutters opretstående cykelkamp ved FATMAX
Tidsramme: Session 2 og 3, 35 minutter
|
(ja/nej; hvis nej, #minutter)
|
Session 2 og 3, 35 minutter
|
|
afslutning af 10 minutters liggende cykelkamp ved FATMAX i scanner
Tidsramme: Session 2 og 3, 10 minutter
|
(ja/nej; hvis nej, #minutter)
|
Session 2 og 3, 10 minutter
|
|
HR i slag i minuttet
Tidsramme: Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
puls, VO2 og VCO2 dynamik.
Under session 2+3 udtages åndedrætsprøver i 2 minutter pr. tidspunkt, samtidig med blodprøvetagning.
|
Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
|
VO2 i milliliter per minut per kilogram
Tidsramme: Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
puls, VO2 og VCO2 dynamik.
Under session 2+3 udtages åndedrætsprøver i 2 minutter pr. tidspunkt, samtidig med blodprøvetagning.
|
Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
|
VCO2 i milliliter per minut per kilogram
Tidsramme: Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
VCO2-dynamik under session 2+3 åndedrætsprøvetagning i 2 minutter pr. tidspunkt, samtidig med blodprøvetagning.
|
Under session 1, 15 minutter Under session 2 + 3: 35 minutter
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: D-betahydroxybutyrat i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 40 minutter, 50 minutter, 60 minutter, 75 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: glukose i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 40 minutter, 50 minutter, 60 minutter, 75 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: laktat i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: insulin i picomol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: kreatinkinase i enheder pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: triglycerider i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: LDL-kolesterol i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: frie fedtsyrer i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 40 minutter, 50 minutter, 60 minutter, 75 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: total kolesterol i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: HDL-kolesterol i millimol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 60 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Ændringer i blodmetabolitter: acylcarnitiner i mikromol pr. liter
Tidsramme: Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
Prøver tages ved baseline, 30 minutter, 40 minutter, 50 minutter, 60 minutter, 75 minutter, 85 minutter og 265 minutter efter indtagelse af testdrikken
|
Session 2 og 3, 265 minutter pr. session
|
|
Subjektiv anstrengelse
Tidsramme: Under session 2 + 3, vurderet under blodprøvetagning, 265 minutter pr. session
|
Målt med Borg-score (spænder fra 6 (hvile) til 20 (ekstrem anstrengelse)).
|
Under session 2 + 3, vurderet under blodprøvetagning, 265 minutter pr. session
|
|
højde i meter
Tidsramme: 1 minut under screeningsbesøg
|
patientens højde
|
1 minut under screeningsbesøg
|
|
vægt i kilogram
Tidsramme: 1 minut under screeningsbesøg
|
vægt af patient til dosis intervention og normalisere udfaldsparametre
|
1 minut under screeningsbesøg
|
|
BMI i kg/m^2
Tidsramme: 1 minut under screeningsbesøg
|
vægt og højde vil blive kombineret for at rapportere BMI i kg/m^2
|
1 minut under screeningsbesøg
|
|
valgfrit: TCA-mellemprodukter i muskelvæv (enheder er forholdet mellem metabolittop/intern standard) og vil blive udtrykt som foldændring fra baseline
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
metabolomics (massespektrometri) af muskelvæv på frivillig basis
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: glykolysemellemprodukter i muskelvæv (enheder er forholdet mellem metabolittop/intern standard) og vil blive udtrykt som foldændring fra baseline
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
metabolomics (massespektrometri) af muskelvæv på frivillig basis
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: acylcarnitiner i muskelvæv (enheder er forholdet mellem metabolittop/intern standard) og vil blive udtrykt som foldændring fra baseline
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
metabolomics (massespektrometri) af muskelvæv på frivillig basis
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: D-betahydroxybutyrat i muskelvæv (enheder er forholdet mellem metabolittop/intern standard) og vil blive udtrykt som foldændring fra baseline
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
metabolomics (massespektrometri) af muskelvæv på frivillig basis
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: kapillærtæthed i muskelvæv baseret på CD31-farvning (kapillærer pr. millimeter^2)
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Immunhistokemi.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: mitokondriel tæthed baseret på ATPase, COX-SDH, SDH og NADH farvning (intensitet pr. mikrogram pr. minut).
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Immunhistokemi.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: mitokondriel densitet baseret på citratsyntaseaktivitet udtrykt som absorbans/s/mg.
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: parametre for metabolisme og mitokondriefunktion i muskler (AMPK, PPAR gamma, PGC1a og GLUT4). Alle udtrykt som proteinindhold som % af kontrol.
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Westernblots.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: lipidakkumulering baseret på Oil-Red-O-farvning (farvningsintensitet og procentdel positivt farvede celler).
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Immunhistokemi.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: sammensætning af muskelfibre baseret på myosin tung kæde profilering. Type I, IIa, IIx fibre vil blive udtrykt som % af det samlede antal fibre.
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: sammensætning af muskelfibertype baseret på ATPase-farvning (intensitet/ug/min). Type I, IIa, IIx fibre vil blive udtrykt som % af det samlede antal fibre.
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Immunhistokemi.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: glykogenindhold i muskler baseret på periodic acid-Schiff (PAS) farvning (intensitet pr. millimeter^2)
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
Immunhistokemi.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
|
valgfrit: glykogenindhold i muskler målt som glukose frigivet efter enzymatisk fordøjelse med amyloglucosidase udtrykt som mikromol pr. gram våd muskelvægt.
Tidsramme: Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
individuelle fænotypiske muskelegenskaber på frivillig basis.
|
Session 2+3: før og efter træning, 20 minutter pr. session
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jeroen AL Jeneson, PhD, Dept of Neuroscience/ Neuroimaging Center Groningen
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, King MT, Dodd MS, Holloway C, Neubauer S, Drawer S, Veech RL, Griffin JL, Clarke K. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):256-68. doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.010. Epub 2016 Jul 27.
- Diekman EF, Visser G, Schmitz JP, Nievelstein RA, de Sain-van der Velden M, Wardrop M, Van der Pol WL, Houten SM, van Riel NA, Takken T, Jeneson JA. Altered Energetics of Exercise Explain Risk of Rhabdomyolysis in Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. PLoS One. 2016 Feb 16;11(2):e0147818. doi: 10.1371/journal.pone.0147818. eCollection 2016.
- Bleeker JC, Visser G, Clarke K, Ferdinandusse S, de Haan FH, Houtkooper RH, IJlst L, Kok IL, Langeveld M, van der Pol WL, de Sain-van der Velden MGM, Sibeijn-Kuiper A, Takken T, Wanders RJA, van Weeghel M, Wijburg FA, van der Woude LH, Wust RCI, Cox PJ, Jeneson JAL. Nutritional ketosis improves exercise metabolism in patients with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2020 Jul;43(4):787-799. doi: 10.1002/jimd.12217. Epub 2020 Feb 5.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. april 2016
Primær færdiggørelse (Faktiske)
31. marts 2017
Studieafslutning (Faktiske)
1. april 2017
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
17. oktober 2017
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
8. maj 2018
Først opslået (Faktiske)
21. maj 2018
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
21. maj 2018
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
8. maj 2018
Sidst verificeret
1. maj 2018
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- METC2014.492;ABR51222.042.14
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Uafklaret
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .