Tilfældig genomik

Baggrund

Genomisk sekventering (GS) betragtes som det 'næste skridt' mod personlig medicin, der giver mulighed for at forbedre forebyggelse, diagnosticering og behandling af sygdom. På tværs af Canada bruger klinikere i stigende grad GS til at identificere behandlinger og behandlingsmetoder, der sandsynligvis vil gavne patienter baseret på molekylær makeup, især inden for onkologi. GS tilbyder øget følsomhed i forhold til klassiske genetiske tests. For eksempel har multi-gen-sekventering vist sig at øge følsomheden ved at identificere klinisk handlingsdygtige mutationer hos brystkræftpatienter med 50 % til 60 % sammenlignet med testning for BRCA1/2 alene. Ofte vil brystkræftpatienter, der tester negativt for BRCA1/2, blive tilbudt GS for at identificere kausative mutationer. Derudover kan GS også bruges til at analysere den molekylære profil af en patients tumor (somatisk GS) for at identificere terapeutiske mål.

Processen med afkodning af genomet af et individ eller deres tumor kan imidlertid afsløre information om arvelige dispositioner for andre kræftformer og sygdomme, herunder genetiske varianter/ændringer forbundet med nuværende (udiagnosticeret) sygdom, lægemiddelrespons, risiko for fremtidige sygdomme og varianter af ukendte klinisk betydning. Stigende politikvejledning antyder, at "medicinsk handlingsrettede" resultater bør tilbydes til patienter, der gennemgår klinisk sekventering, med opfordringer til at tilbyde yderligere tilfældige resultater baseret på patientpræferencer. Der er begrænset evidens for de psykologiske skader og kliniske fordele ved at returnere tilfældige GS-resultater til patienter.

Psykologisk nød: Enkelt-gen og multiplex test for arvelige kræftformer, neurologiske sygdomme og hjertesygdomme ser ud til at have minimal psykologisk påvirkning. En nylig undersøgelse viste, at få deltagere rapporterer nød fra GS-resultater. Disse resultater er imidlertid baseret på individer, der accepterede at blive testet for bestemte gener, og som blev forberedt gennem rådgivning eller på anden måde til at modtage disse resultater. Dette kan ikke oversætte til tilfældigt opdaget genetisk risiko, som individer ikke forudså eller valgte at lære på forhånd. Nød relateret til modtagelse af tilfældige GS-resultater er stadig ukendt.

Personlig nytte: Undersøgelser tyder på, at individer ønsker at lære deres GS-resultater at kende, fordi de forventer, at de tilbyder 'personlig nytte'. Personlig nytte anses for at være en stadig vigtigere forløber for klinisk nytte, som menes at tilbyde rigere selverkendelse og motivere risikoreducerende adfærd. De fleste undersøgelser fokuserer på den hypotetiske returnering af tilfældige GS-resultater, lidt er kendt om individers faktiske opfattede værdi af at modtage GS-resultater.

Sundhedsmæssige fordele: Enkelt-gen og multipleks testning for lavrisiko enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) og høj penetreringsfølsomhedsalleler ser ud til at påvirke optagelsen af ​​kost- og medicinændringer, risikoreducerende operationer og overvågning. Disse resultater er dog baseret på individer, der har anmodet om testning for udvalgte gener, og repræsenterer muligvis ikke individer, der lærer tilfældige resultater.

Klinisk nytte: På grund af udfordringerne ved at anvende traditionelle mål for klinisk nytte (kvalitetsjusterede leveår, opnåede leveår) i forbindelse med genomisk medicin, er der opstået et "mellemliggende resultat" af nytte baseret på "nytte og merværdi for patienten" ledelsens beslutningstagning,' af resultater fanget af kliniske handlinger eller ændrede medicinske anbefalinger. Foreløbige beviser viser, at GS har et stort løfte om at muliggøre personaliserede behandlinger og effektive diagnoser, har vist sig at lette diagnosticering i tilfælde af sjældne sygdomme med uklar ætiologi, og et stort potentiale til at informere personaliserede lægemiddelbehandlinger, der er kompatible med patienters genotyper. Nytten af ​​kimlinie GS er stort set blevet undersøgt i begrænsede kliniske sammenhænge, ​​såsom pædiatri og sjældne sygdomme. GS-resultater har vist sig at ændre den kliniske behandling, såsom ved at informere specialisthenvisninger. I en undersøgelse blandt et lille udvalg af læger udtrykte udbydere, at selvom de betragtede den nuværende nytteværdi af GS som lav, forventer de, at det bliver mere almindeligt og mere nyttigt i fremtiden. Den faktiske og opfattede nytte af GS vil i sidste ende bestemme dens kliniske implementering, og mere evidens i bredere kliniske omgivelser er nødvendig for at informere GS' optimale oversættelse til klinisk praksis.

Økonomisk analyse: Der mangler stadig beviser omkring omkostningerne og omkostningseffektiviteten ved GS. Nogle mener, at GS har potentiale til at reducere det samlede sundhedsudgifter ved at strømline den diagnostiske proces, der muliggør skræddersyede behandlinger og informerer om specifikke forebyggende indsatser. Andre mener dog, at GS vil øge sundhedsudgifterne med begrænsede kliniske fordele, da omkostningerne til sekventering og varianttolkning forbliver høje, og resultater kan udløse kaskader af yderligere test- og screeningsprocedurer. Udgiftsomkostninger kan påløbe patienter, herunder medicin, rådgivning og perifere omkostninger såsom tabt løn og transport. Omkostningseffektivitetsundersøgelser er overvejende blevet udført i sammenhæng med tumorsekventering til farmakologiske anvendelser; omkostningseffektiviteten af ​​germ-line GS til primær indikation er blevet undersøgt i få kliniske sammenhænge. Hvad angår tilfældige fund, er omkostningseffektivitetsundersøgelser blevet udført for mindre end en tredjedel af tilstande, hvis offentliggørelse anbefales af American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Modellering forudsiger afsløring af tilfældige fund kan være omkostningseffektiv til diagnostik, men ikke i øjeblikket for generel befolkningsscreening. Yderligere undersøgelse af nytten, omkostningerne og omkostningseffektiviteten af ​​GS er nødvendig for at informere om levering af sundhedstjenester og finansieringsbeslutninger.

Begrundelse

Det er uvist, om tilfældige GS-resultater vil blive opfattet som nyttige, og om de motiverer hensigten eller optagelsen af ​​risikoreducerende adfærd. Den kliniske nytte af GS-resultater er ikke fuldt ud undersøgt, og der er mangel på evidens omkring omkostningseffektivitet og omkostninger forbundet med GS for patienter og sundhedsvæsenet, hvilket udgør en barriere for dens kliniske implementering.

Forskningsspørgsmål

Oplever patienter, der får tilfældige GS-resultater, højere niveauer af nød og engagerer sig i mere risikoreducerende adfærd? Hvad er det diagnostiske udbytte af GS, og hvordan påvirker GS-resultater den kliniske beslutningstagning? Hvad er de kortsigtede og langsigtede omkostninger forbundet med at modtage GS-resultater til patienter og sundhedsvæsen?

Mål

1. Evaluer den psykologiske nød ved at modtage tilfældige GS-resultater
2. Evaluer den personlige nytteværdi og indvirkning af at modtage tilfældige GS-resultater på efterfølgende risikoreduktionsadfærd.

3. Evaluer den kliniske nytte af GS:

   en. Vurder det diagnostiske udbytte af GS-resultater: i. Relateret til primær cancerindikation. ii. Medicinsk brugbare tilfældige fund. iii. Tilfældige fund med implikationer for reproduktive beslutninger, livsstil og pårørende.

   b. Udforsk arten og omfanget af klinisk aktivitet udløst af primære og tilfældige GS-resultater (henvisninger til specialister, laboratorietests, scanninger og skærme osv.).

   c. Udforsk patient- og udbyderperspektiver af den opfattede og faktiske kliniske nytte af primære og tilfældige GS-resultater.

4. Undersøg de kortsigtede (1 år) og langsigtede (5 år) omkostninger forbundet med genomisk sekventering:

   1. Omkostninger for sundhedsvæsenet.
   2. Personlige omkostninger.

Studieprocedurer

Patienter vil blive rekrutteret fra familiære kræftklinikker i Greater Toronto Area (GTA), godkendt af en genetisk rådgiver og randomiseret. Efter randomisering vil deltagere i interventionsarmen have mulighed for at vælge, hvilke kategorier af tilfældige resultater, de ville være villige til at modtage, med en genetisk rådgiver. Deltageres genomer vil blive sekventeret og fortolket. Resultater vil blive returneret af en genetisk rådgiver. Henvisninger vil blive foretaget baseret på sekventeringsresultater. Resultater vil blive målt på flere tidspunkter før og efter returnering af resultater.