Случайная геномика

Фон

Геномное секвенирование (GS) считается «следующим шагом» на пути к персонализированной медицине, дающим возможность улучшить профилактику, диагностику и лечение заболеваний. По всей Канаде клиницисты все чаще используют GS для определения методов лечения и подходов к ведению, которые могут принести пользу пациентам на основе молекулярного состава, особенно в онкологии. GS предлагает повышенную чувствительность по сравнению с классическими генетическими тестами. Например, было показано, что мультигенное секвенирование повышает чувствительность выявления клинически действенных мутаций у пациентов с раком молочной железы на 50-60% по сравнению с тестированием только BRCA1/2. Часто пациентам с раком молочной железы с отрицательным результатом теста на BRCA1/2 будет предложено GS для выявления причинных мутаций. Кроме того, GS также можно использовать для анализа молекулярного профиля опухоли пациента (соматический GS) для определения терапевтических мишеней.

Однако процесс расшифровки генома человека или его опухоли может случайно выявить информацию о наследственной предрасположенности к другим видам рака и заболеваниям, включая генетические варианты/изменения, связанные с текущим (недиагностированным) заболеванием, реакцией на лекарства, риском будущих заболеваний и вариантами неизвестного заболевания. клиническое значение. Все больше политических указаний предполагает, что пациентам, проходящим клиническое секвенирование, следует предлагать «действующие с медицинской точки зрения» результаты с призывами предлагать дополнительные случайные результаты в зависимости от предпочтений пациента. Имеются ограниченные данные о психологическом вреде и клинической пользе возвращения пациентам случайных результатов GS.

Психологический дистресс: одногенное и мультиплексное тестирование на наследственный рак, неврологические и сердечные заболевания, по-видимому, оказывает минимальное психологическое воздействие. Недавнее исследование показало, что лишь немногие участники сообщают о дистрессе по результатам GS. Однако эти результаты основаны на людях, которые согласились пройти тестирование на определенные гены и были подготовлены путем консультирования или иным образом для получения этих результатов. Это может не привести к случайно обнаруженному генетическому риску, который люди не ожидали или не хотели узнавать априори. Стресс, связанный с получением случайных результатов ГС, остается неизвестным.

Личная полезность: исследования показывают, что люди хотят узнать свои результаты GS, потому что ожидают, что они предложат «личную полезность». Личная полезность считается все более важным предшественником клинической полезности, которая, как считается, обеспечивает более глубокое самопознание и мотивирует поведение, снижающее риск. Большинство исследований сосредоточено на гипотетическом возврате случайных результатов GS, мало что известно о фактической воспринимаемой ценностью получения результатов GS людьми.

Польза для здоровья: Одногенное и мультиплексное тестирование на однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с низким риском и аллели с высокой пенетрантной восприимчивостью, по-видимому, влияет на принятие изменений в диете и лекарствах, операции по снижению риска и наблюдение. Тем не менее, эти результаты основаны на людях, которые запросили тестирование на выбранные гены, и могут не представлять людей, которые узнают случайные результаты.

Клиническая полезность: из-за проблем с применением традиционных показателей клинической полезности (годы жизни с поправкой на качество, добавленные годы жизни) в контексте геномной медицины появился «промежуточный результат» полезности, основанный на «полезности и дополнительной ценности для пациента». принятие управленческих решений», результаты, зафиксированные клиническими действиями или измененными медицинскими рекомендациями. Предварительные данные показывают, что GS имеет большие перспективы для обеспечения персонализированного лечения и эффективной диагностики, продемонстрировал облегчение диагностики в случаях редких заболеваний с неясной этиологией и большой потенциал для информирования о персонализированной лекарственной терапии, совместимой с генотипами пациентов. Полезность зародышевой линии GS в значительной степени изучалась в ограниченных клинических контекстах, таких как педиатрия и редкие заболевания. Было показано, что результаты GS изменяют клиническое ведение, например, путем информирования направлений к специалистам. В исследовании, проведенном среди небольшой выборки врачей, поставщики медицинских услуг заявили, что, хотя они считают текущую полезность GS низкой, они ожидают, что в будущем она станет более распространенной и более полезной. Фактическая и предполагаемая полезность GS в конечном итоге будет определять его клиническое применение, и необходимы дополнительные доказательства в более широких клинических условиях, чтобы сообщить об оптимальном внедрении GS в клиническую практику.

Экономический анализ: по-прежнему отсутствуют данные о затратах и ​​рентабельности GS. Некоторые считают, что у GS есть потенциал для сокращения общих расходов на здравоохранение за счет оптимизации диагностического процесса, обеспечения индивидуального лечения и информирования о конкретных профилактических мероприятиях. Другие, однако, считают, что GS увеличит расходы на здравоохранение с ограниченными клиническими преимуществами, поскольку затраты на секвенирование и интерпретацию вариантов остаются высокими, а результаты могут вызвать каскад дополнительных процедур тестирования и скрининга. Пациенты могут нести наличные расходы, включая лекарства, консультации и периферийные расходы, такие как потеря заработной платы и транспорт. Исследования экономической эффективности преимущественно проводились в контексте секвенирования опухолей для фармакологических применений; экономическая эффективность ГС зародышевой линии по первичным показаниям изучалась в нескольких клинических контекстах. Что касается случайных находок, исследования экономической эффективности были проведены менее чем для одной трети состояний, раскрытие которых рекомендовано Американским колледжем медицинской генетики и геномики (ACMG). Моделирование предсказывает, что раскрытие случайной находки может быть экономически эффективным для диагностики, но в настоящее время не для скрининга населения в целом. Необходимо дальнейшее изучение полезности, стоимости и рентабельности GS для информирования решений о предоставлении медицинских услуг и финансировании.

Обоснование

Неизвестно, будут ли случайные результаты GS восприниматься как полезные, и мотивируют ли они намерение или принятие поведения, снижающего риск. Клиническая полезность результатов GS не была полностью изучена, и отсутствуют доказательства экономической эффективности и затрат, связанных с GS для пациентов и системы здравоохранения, что создает барьер для его клинического внедрения.

Исследовать вопрос

Испытывают ли пациенты, получившие случайные результаты GS, более высокий уровень дистресса и в большей степени снижают риск поведения? Какова диагностическая ценность GS и как результаты GS влияют на принятие клинических решений? Каковы краткосрочные и долгосрочные затраты, связанные с получением результатов ГС для пациентов и системы здравоохранения?

Цели

1. Оцените психологический стресс от получения случайных результатов GS
2. Оцените личную полезность и влияние получения случайных результатов GS на последующее поведение по снижению риска.

3. Оцените клиническую полезность GS:

   а. Оцените диагностическую ценность результатов GS: i. Относится к показаниям первичного рака. II. Медицински действенные случайные находки. III. Случайные находки с последствиями для репродуктивных решений, образа жизни и родственников.

   б. Изучите характер и степень клинической активности, вызванной первичными и случайными результатами GS (направления к специалистам, лабораторные исследования, сканирование и скрининг и т. д.).

   в. Изучите точку зрения пациента и поставщика медицинских услуг на предполагаемую и фактическую клиническую полезность первичных и случайных результатов GS.

4. Изучите краткосрочные (1 год) и долгосрочные (5 лет) затраты, связанные с секвенированием генома:

   1. Затраты на систему здравоохранения.
   2. Личные расходы.

Процедуры исследования

Пациенты будут набраны из семейных онкологических клиник в районе Большого Торонто (GTA), с согласия генетического консультанта и рандомизированы. После рандомизации у участников группы вмешательства будет возможность выбрать, какие категории случайных результатов они хотели бы получить, с помощью генетического консультанта. Геномы участников будут секвенированы и интерпретированы. Результаты будут возвращены консультантом-генетиком. Направления будут сделаны на основе результатов секвенирования. Результаты будут измеряться в несколько моментов времени до и после возвращения результатов.