Genómica incidental

Fondo

La secuenciación genómica (GS) se considera el "próximo paso" hacia la medicina personalizada, que brinda la oportunidad de mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. En todo Canadá, los médicos usan cada vez más GS para identificar tratamientos y enfoques de manejo que probablemente beneficien a los pacientes en función de la composición molecular, especialmente en oncología. GS ofrece una mayor sensibilidad sobre las pruebas genéticas clásicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la secuenciación multigénica aumenta la sensibilidad para identificar mutaciones clínicamente procesables en pacientes con cáncer de mama entre un 50 % y un 60 % en comparación con la prueba de BRCA1/2 solo. A menudo, a los pacientes con cáncer de mama que dan negativo para BRCA1/2 se les ofrecerá GS para identificar las mutaciones causales. Además, GS también se puede utilizar para analizar el perfil molecular del tumor de un paciente (GS somático) para identificar objetivos terapéuticos.

Sin embargo, el proceso de decodificación del genoma de un individuo o su tumor puede revelar incidentalmente información sobre predisposiciones heredadas a otros cánceres y enfermedades, incluidas variantes/cambios genéticos asociados con la enfermedad actual (no diagnosticada), respuesta a fármacos, riesgo de enfermedades futuras y variantes de enfermedades desconocidas. significación clínica. El aumento de la orientación política sugiere que se deben ofrecer resultados 'médicamente procesables' a los pacientes que se someten a secuenciación clínica, con llamados a ofrecer resultados incidentales adicionales basados ​​en las preferencias del paciente. Existe evidencia limitada sobre los daños psicológicos y los beneficios clínicos de devolver los resultados de GS incidentales a los pacientes.

Angustia psicológica: las pruebas de un solo gen y múltiples para cánceres hereditarios, enfermedades neurológicas y cardíacas parecen tener un impacto psicológico mínimo. Un estudio reciente encontró que pocos participantes reportan angustia por los resultados de GS. Sin embargo, estos hallazgos se basan en personas que aceptaron someterse a pruebas de genes particulares y se prepararon a través de asesoramiento o de otra manera para recibir estos resultados. Es posible que esto no se traduzca en un riesgo genético descubierto incidentalmente, que las personas no anticiparon o eligieron aprender a priori. Se desconoce la angustia relacionada con la recepción de resultados incidentales de GS.

Utilidad personal: los estudios sugieren que las personas quieren conocer los resultados de su GS porque esperan que ofrezcan una "utilidad personal". La utilidad personal se considera un precursor cada vez más importante de la utilidad clínica, que se cree que ofrece un autoconocimiento más rico y motiva conductas de reducción de riesgos. La mayoría de los estudios se centran en el rendimiento hipotético de los resultados de GS incidentales, se sabe poco sobre el valor real percibido por los individuos de recibir resultados de GS.

Beneficios para la salud: las pruebas de un solo gen y múltiples para polimorfismos de nucleótido único (SNP) de bajo riesgo y alelos de susceptibilidad de alta penetrancia parecen influir en la adopción de cambios en la dieta y la medicación, cirugías para reducir el riesgo y vigilancia. Sin embargo, estos hallazgos se basan en personas que solicitaron pruebas para genes seleccionados y es posible que no representen a personas que conocen resultados incidentales.

Utilidad clínica: debido a los desafíos de aplicar medidas tradicionales de utilidad clínica (años de vida ajustados por calidad, años de vida ganados) en el contexto de la medicina genómica, ha surgido un "resultado intermedio" de utilidad basado en la "utilidad y el valor agregado para el paciente". toma de decisiones gerenciales', de resultados capturados por acciones clínicas o recomendaciones médicas alteradas. La evidencia preliminar muestra que GS es una gran promesa para permitir tratamientos personalizados y diagnósticos eficientes, ha demostrado facilitar el diagnóstico en casos de enfermedades raras con etiología poco clara y un gran potencial para informar terapias farmacológicas personalizadas compatibles con los genotipos de los pacientes. La utilidad de la GS de línea germinal se ha examinado en gran medida en contextos clínicos limitados, como la pediatría y las enfermedades raras. Se ha demostrado que los resultados de GS alteran el manejo clínico, por ejemplo, al informar las derivaciones a especialistas. En un estudio entre una pequeña muestra de médicos, los proveedores expresaron que si bien consideraban que la utilidad actual de GS era baja, esperaban que se volviera más común y útil en el futuro. La utilidad real y percibida de GS determinará en última instancia su implementación clínica, y se necesita más evidencia en entornos clínicos más amplios para informar la traducción óptima de GS a la práctica clínica.

Análisis económico: sigue existiendo una falta de evidencia sobre los costos y la rentabilidad de GS. Algunos creen que GS tiene potencial para reducir el gasto general en atención médica al optimizar el proceso de diagnóstico, permitir tratamientos personalizados e informar esfuerzos de prevención específicos. Otros, sin embargo, creen que GS aumentará los gastos de atención médica con beneficios clínicos limitados, ya que los costos de secuenciación e interpretación de variantes siguen siendo altos y los resultados pueden desencadenar cascadas de pruebas y procedimientos de detección adicionales. Los pacientes pueden incurrir en costos de bolsillo, incluidos medicamentos, asesoramiento y costos periféricos, como salarios perdidos y transporte. Los estudios de rentabilidad se han realizado predominantemente en el contexto de la secuenciación de tumores para aplicaciones farmacológicas; la rentabilidad de la GS de línea germinal para indicación primaria se ha examinado en algunos contextos clínicos. En cuanto a los hallazgos incidentales, se han realizado estudios de costo-efectividad para menos de un tercio de las condiciones cuya divulgación recomienda el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). El modelado predice que la divulgación de hallazgos incidentales puede ser rentable para el diagnóstico, pero no actualmente para la detección de la población general. Es necesaria una mayor investigación sobre la utilidad, los costos y la rentabilidad de GS para informar la prestación de servicios de salud y las decisiones de financiación.

Razón fundamental

Se desconoce si los resultados incidentales de GS se percibirán como útiles y si motivan la intención o la adopción de comportamientos de reducción de riesgos. La utilidad clínica de los resultados de la GS no se ha explorado completamente, y hay una falta de evidencia sobre la rentabilidad y los costos asociados con la GS para los pacientes y el sistema de salud, lo que representa una barrera para su implementación clínica.

Pregunta de investigación

¿Los pacientes que reciben resultados de GS incidentales experimentan niveles más altos de angustia y se involucran en más conductas de reducción de riesgos? ¿Cuál es el rendimiento diagnóstico de la GS y cómo influyen los resultados de la GS en la toma de decisiones clínicas? ¿Cuáles son los costos a corto y largo plazo asociados con la recepción de resultados de GS para los pacientes y el sistema de atención médica?

Objetivos

1. Evaluar la angustia psicológica de recibir resultados incidentales de GS
2. Evaluar la utilidad personal y el impacto de recibir resultados de GS incidentales en los comportamientos de reducción de riesgos posteriores.

3. Evaluar la utilidad clínica de GS:

   a. Evaluar el rendimiento diagnóstico de los resultados de GS: i. Relacionado con la indicación de cáncer primario. ii. Hallazgos incidentales médicamente procesables. iii. Hallazgos incidentales con implicaciones para decisiones reproductivas, estilo de vida y familiares.

   b. Explore la naturaleza y el alcance de la actividad clínica desencadenada por los resultados de GS primarios e incidentales (derivaciones a especialistas, pruebas de laboratorio, escaneos y pantallas, etc.).

   C. Explore las perspectivas de pacientes y proveedores sobre la utilidad clínica percibida y real de los resultados de GS primarios e incidentales.

4. Examine los costos a corto plazo (1 año) y largo plazo (5 años) asociados con la secuenciación genómica:

   1. Costes para el sistema sanitario.
   2. Costos personales.

Procedimientos de estudio

Los pacientes serán reclutados de clínicas de cáncer familiar en el área metropolitana de Toronto (GTA), con el consentimiento de un asesor genético y aleatorizados. Luego de la aleatorización, los participantes en el brazo de intervención tendrán la opción de seleccionar qué categorías de resultados incidentales estarían dispuestos a recibir, con un asesor genético. Los genomas de los participantes serán secuenciados e interpretados. Los resultados serán devueltos por un asesor genético. Las derivaciones se realizarán en función de los resultados de la secuenciación. Los resultados se medirán en múltiples puntos de tiempo antes y después de la devolución de los resultados.