Genomica incidentale

Sfondo

Il sequenziamento genomico (GS) è considerato il "prossimo passo" verso la medicina personalizzata, offrendo un'opportunità per migliorare la prevenzione, la diagnosi e il trattamento delle malattie. In tutto il Canada, i medici utilizzano sempre più la GS per identificare trattamenti e approcci gestionali che potrebbero portare benefici ai pazienti basati sulla composizione molecolare, specialmente in oncologia. GS offre una maggiore sensibilità rispetto ai classici test genetici. Ad esempio, è stato dimostrato che il sequenziamento multigenico aumenta dal 50% al 60% la sensibilità dell'identificazione di mutazioni clinicamente attuabili nei pazienti affetti da carcinoma mammario rispetto al solo test per BRCA1/2. Spesso alle pazienti con carcinoma mammario che risultano negative al test per BRCA1/2 verrà offerta la GS per identificare le mutazioni causali. Inoltre, GS può anche essere utilizzato per analizzare il profilo molecolare del tumore di un paziente (GS somatico) per identificare bersagli terapeutici.

Tuttavia, il processo di decodifica del genoma di un individuo o del suo tumore può accidentalmente rivelare informazioni sulle predisposizioni ereditarie ad altri tumori e malattie, comprese le varianti/modifiche genetiche associate alla malattia attuale (non diagnosticata), alla risposta ai farmaci, al rischio di malattie future e alle varianti di malattie sconosciute. significato clinico. La crescente guida politica suggerisce che i risultati "azionabili dal punto di vista medico" dovrebbero essere offerti ai pazienti sottoposti a sequenziamento clinico, con chiamate per offrire ulteriori risultati incidentali in base alle preferenze del paziente. Esistono prove limitate sui danni psicologici e sui benefici clinici della restituzione dei risultati accidentali di GS ai pazienti.

Disagio psicologico: i test a singolo gene e multiplex per tumori ereditari, malattie neurologiche e cardiache sembrano avere un impatto psicologico minimo. Uno studio recente ha rilevato che pochi partecipanti riportano angoscia dai risultati di GS. Tuttavia, questi risultati si basano su individui che hanno accettato di sottoporsi a test per particolari geni e che sono stati preparati attraverso la consulenza o in altro modo a ricevere questi risultati. Ciò potrebbe non tradursi in un rischio genetico scoperto accidentalmente, che gli individui non hanno previsto o scelto di apprendere a priori. L'angoscia correlata alla ricezione di risultati accidentali di GS rimane sconosciuta.

Utilità personale: gli studi suggeriscono che le persone vogliono conoscere i loro risultati GS perché si aspettano che offrano "utilità personale". L'utilità personale è considerata un precursore sempre più importante dell'utilità clinica, che si ritiene offra una più ricca conoscenza di sé e motivi i comportamenti di riduzione del rischio. La maggior parte degli studi si concentra sull'ipotetico ritorno di risultati accidentali di GS, poco si sa sull'effettivo valore percepito dagli individui nel ricevere risultati di GS.

Benefici per la salute: i test su singolo gene e multiplex per polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) a basso rischio e alleli di suscettibilità ad alta penetranza sembrano influenzare l'adozione di cambiamenti nella dieta e nei farmaci, interventi chirurgici per la riduzione del rischio e sorveglianza. Tuttavia, questi risultati si basano su individui che hanno richiesto test per geni selezionati e potrebbero non rappresentare individui che apprendono risultati accidentali.

Utilità clinica: a causa delle sfide dell'applicazione delle misure tradizionali di utilità clinica (anni di vita aggiustati per la qualità, anni di vita guadagnati) nel contesto della medicina genomica, è emerso un "risultato intermedio" di utilità basato sull'"utilità e valore aggiunto per il paziente processo decisionale gestionale', dei risultati catturati da azioni cliniche o da raccomandazioni mediche alterate. Prove preliminari mostrano che GS ha grandi promesse per consentire trattamenti personalizzati e diagnosi efficienti, ha dimostrato di facilitare la diagnosi in casi di malattie rare con eziologia poco chiara e un forte potenziale per informare terapie farmacologiche personalizzate compatibili con i genotipi dei pazienti. L'utilità della linea germinale GS è stata ampiamente esaminata in contesti clinici limitati, come la pediatria e le malattie rare. È stato dimostrato che i risultati di GS alterano la gestione clinica, ad esempio informando i rinvii specialistici. In uno studio condotto su un piccolo campione di medici, i fornitori hanno espresso che mentre considerano l'attuale utilità di GS come bassa, si aspettano che diventi più comune e più utile in futuro. L'utilità effettiva e percepita di GS determinerà in ultima analisi la sua implementazione clinica e sono necessarie ulteriori prove in contesti clinici più ampi per informare la traduzione ottimale di GS nella pratica clinica.

Analisi economica: rimane una mancanza di prove circa i costi e l'efficacia in termini di costi di GS. Alcuni ritengono che GS abbia il potenziale per ridurre la spesa sanitaria complessiva razionalizzando il processo diagnostico consentendo trattamenti su misura e informando gli sforzi di prevenzione specifici. Altri, tuttavia, ritengono che la GS aumenterà le spese sanitarie con benefici clinici limitati, poiché i costi di sequenziamento e interpretazione delle varianti rimangono elevati e i risultati possono innescare cascate di ulteriori test e procedure di screening. I pazienti possono sostenere costi vivi, inclusi farmaci, consulenza e costi periferici come la perdita di salari e trasporti. Gli studi di costo-efficacia sono stati condotti prevalentemente nel contesto del sequenziamento del tumore per applicazioni farmacologiche; il rapporto costo-efficacia della GS della linea germinale per l'indicazione primaria è stato esaminato in pochi contesti clinici. Per quanto riguarda i risultati incidentali, sono stati condotti studi di costo-efficacia per meno di un terzo delle condizioni la cui divulgazione è raccomandata dall'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). La modellazione prevede che la divulgazione di reperti accidentali possa essere conveniente per la diagnostica, ma non attualmente per lo screening della popolazione generale. Sono necessarie ulteriori indagini sull'utilità, i costi e l'efficacia in termini di costi della GS per informare l'erogazione del servizio sanitario e le decisioni di finanziamento.

Fondamento logico

Non è noto se i risultati accidentali di GS saranno percepiti come utili e se motivino l'intento o l'adozione di comportamenti di riduzione del rischio. L'utilità clinica dei risultati della GS non è stata completamente esplorata e mancano prove sull'efficacia in termini di costi e sui costi associati alla GS per i pazienti e il sistema sanitario, il che rappresenta un ostacolo alla sua implementazione clinica.

Domanda di ricerca

I pazienti che ricevono risultati accidentali di GS sperimentano livelli più elevati di angoscia e si impegnano in comportamenti che riducono maggiormente il rischio? Qual è la resa diagnostica della GS e in che modo i risultati della GS influenzano il processo decisionale clinico? Quali sono i costi a breve e lungo termine associati alla ricezione dei risultati di GS per i pazienti e il sistema sanitario?

Obiettivi

1. Valutare il disagio psicologico derivante dalla ricezione di risultati accidentali di GS
2. Valutare l'utilità personale e l'impatto della ricezione di risultati GS accidentali sui successivi comportamenti di riduzione del rischio.

3. Valutare l'utilità clinica di GS:

   UN. Valutare la resa diagnostica dei risultati GS: i. Relativo all'indicazione del cancro primario. ii. Reperti incidentali perseguibili dal punto di vista medico. iii. Scoperte accidentali con implicazioni per decisioni riproduttive, stile di vita e parenti.

   B. Esplorare la natura e l'estensione dell'attività clinica innescata dai risultati GS primari e incidentali (riferimenti a specialisti, test di laboratorio, scansioni e schermate, ecc.).

   C. Esplora le prospettive del paziente e del fornitore dell'utilità clinica percepita ed effettiva dei risultati GS primari e incidentali.

4. Esaminare i costi a breve termine (1 anno) e a lungo termine (5 anni) associati al sequenziamento genomico:

   1. Costi per il sistema sanitario.
   2. Costi personali.

Procedure di studio

I pazienti saranno reclutati da cliniche oncologiche familiari nella Greater Toronto Area (GTA), acconsentito da un consulente genetico e randomizzato. Dopo la randomizzazione, i partecipanti al braccio di intervento avranno la possibilità di selezionare quali categorie di risultati incidentali sarebbero disposti a ricevere, con un consulente genetico. I genomi dei partecipanti saranno sequenziati e interpretati. I risultati saranno restituiti da un consulente genetico. I rinvii saranno effettuati in base ai risultati del sequenziamento. I risultati saranno misurati in più punti temporali prima e dopo la restituzione dei risultati.