Incidentele genomica

Achtergrond

Genomic sequencing (GS) wordt beschouwd als de 'volgende stap' op weg naar gepersonaliseerde geneeskunde en biedt de mogelijkheid om de preventie, diagnose en behandeling van ziekten te verbeteren. In heel Canada gebruiken clinici steeds vaker GS om behandelingen en beheersbenaderingen te identificeren die waarschijnlijk gunstig zijn voor patiënten op basis van moleculaire make-up, vooral in de oncologie. GS biedt een verhoogde gevoeligheid ten opzichte van klassieke genetische tests. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat multi-gen sequencing de gevoeligheid van het identificeren van klinisch bruikbare mutaties bij borstkankerpatiënten met 50% tot 60% verhoogt in vergelijking met testen op alleen BRCA1/2. Vaak krijgen borstkankerpatiënten die negatief testen op BRCA1/2 GS aangeboden om oorzakelijke mutaties te identificeren. Bovendien kan GS ook worden gebruikt om het moleculaire profiel van de tumor van een patiënt (somatische GS) te analyseren om therapeutische doelen te identificeren.

Het proces van het decoderen van het genoom van een individu of zijn tumor kan echter incidenteel informatie onthullen over erfelijke aanleg voor andere vormen van kanker en ziekten, waaronder genetische varianten/veranderingen die verband houden met de huidige (niet-gediagnosticeerde) ziekte, de reactie op geneesmiddelen, het risico op toekomstige ziekten en varianten van onbekende ziekten. klinische betekenis. Toenemende beleidsrichtlijnen suggereren dat 'medisch bruikbare' resultaten moeten worden aangeboden aan patiënten die klinische sequencing ondergaan, met oproepen om aanvullende incidentele resultaten aan te bieden op basis van de voorkeuren van de patiënt. Er is beperkt bewijs over de psychologische schade en klinische voordelen van het terugsturen van incidentele GS-resultaten naar patiënten.

Psychische nood: Single-gen en multiplex testen voor erfelijke kankers, neurologische en hartaandoeningen lijken minimale psychologische gevolgen te hebben. Uit een recent onderzoek is gebleken dat maar weinig deelnemers last hebben van GS-resultaten. Deze bevindingen zijn echter gebaseerd op personen die ermee instemden om op bepaalde genen te worden getest en die door middel van counseling of anderszins waren voorbereid om deze resultaten te ontvangen. Dit vertaalt zich misschien niet in incidenteel ontdekte genetische risico's, die individuen niet hadden verwacht of ervoor gekozen hadden om a priori te leren. Onrust gerelateerd aan het ontvangen van incidentele GS-resultaten blijft onbekend.

Persoonlijk nut: Studies suggereren dat individuen hun GS-resultaten willen leren omdat ze verwachten dat ze 'persoonlijk nut' bieden. Persoonlijk nut wordt beschouwd als een steeds belangrijkere voorloper van klinisch nut, waarvan wordt aangenomen dat het een rijkere zelfkennis biedt en risicoverminderend gedrag motiveert. De meeste onderzoeken richten zich op de hypothetische terugkeer van incidentele GS-resultaten, maar er is weinig bekend over de werkelijke waargenomen waarde van individuen om GS-resultaten te ontvangen.

Gezondheidsvoordelen: Single-gen- en multiplex-testen voor single-nucleotide polymorphisms (SNP's) met een laag risico en allelen met een hoge penetrantiegevoeligheid lijken de acceptatie van dieet- en medicatieveranderingen, risicoverlagende operaties en surveillance te beïnvloeden. Deze bevindingen zijn echter gebaseerd op personen die hebben verzocht om tests voor geselecteerde genen, en vertegenwoordigen mogelijk geen personen die incidentele resultaten vernemen.

Klinische bruikbaarheid: vanwege de uitdagingen van het toepassen van traditionele maatstaven van klinische bruikbaarheid (voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren, gewonnen levensjaren) in de context van genomische geneeskunde, is een 'tussenresultaat' van bruikbaarheid ontstaan ​​op basis van het 'nut en de toegevoegde waarde voor de patiënt'. besluitvorming door het management', van resultaten vastgelegd door klinische acties of gewijzigde medische aanbevelingen. Voorlopig bewijs toont aan dat GS veelbelovend is om gepersonaliseerde behandelingen en efficiënte diagnoses mogelijk te maken, heeft aangetoond dat het de diagnose vergemakkelijkt in gevallen van zeldzame ziekten met onduidelijke etiologie, en een sterk potentieel heeft om gepersonaliseerde medicamenteuze therapieën te informeren die compatibel zijn met de genotypen van patiënten. Het nut van kiembaan-GS is grotendeels onderzocht in beperkte klinische contexten, zoals pediatrie en zeldzame ziekten. Van GS-resultaten is aangetoond dat ze de klinische behandeling veranderen, bijvoorbeeld door verwijzingen naar specialisten te informeren. In een onderzoek onder een kleine steekproef van artsen gaven zorgverleners aan dat hoewel ze het huidige nut van GS als laag beschouwen, ze verwachten dat het in de toekomst gebruikelijker en nuttiger zal worden. Het daadwerkelijke en waargenomen nut van GS zal uiteindelijk de klinische implementatie ervan bepalen, en er is meer bewijs in bredere klinische omgevingen nodig om de optimale vertaling van GS naar de klinische praktijk te informeren.

Economische analyse: er blijft een gebrek aan bewijs rond de kosten en kosteneffectiviteit van GS. Sommigen geloven dat GS het potentieel heeft om de totale uitgaven voor gezondheidszorg te verminderen door het diagnostische proces te stroomlijnen, behandelingen op maat mogelijk te maken en specifieke preventie-inspanningen te ondersteunen. Anderen zijn echter van mening dat GS de zorguitgaven zal verhogen met beperkte klinische voordelen, aangezien de kosten voor sequencing en variantinterpretatie hoog blijven en de resultaten cascades van aanvullende test- en screeningprocedures kunnen veroorzaken. Out-of-pocket kosten kunnen door patiënten worden gemaakt, waaronder medicijnen, counseling en perifere kosten zoals gederfde lonen en transport. Kosteneffectiviteitsonderzoeken zijn voornamelijk uitgevoerd in het kader van tumorsequencing voor farmacologische toepassingen; de kosteneffectiviteit van kiembaan-GS voor primaire indicatie is in weinig klinische contexten onderzocht. Wat nevenbevindingen betreft, zijn er kosteneffectiviteitsonderzoeken uitgevoerd voor minder dan een derde van de aandoeningen waarvan openbaarmaking wordt aanbevolen door het American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Modellering voorspelt dat openbaarmaking van nevenbevindingen mogelijk kosteneffectief is voor diagnostiek, maar momenteel niet voor algemeen bevolkingsonderzoek. Verder onderzoek naar het nut, de kosten en de kosteneffectiviteit van GS is nodig om de levering van gezondheidszorg en financieringsbeslissingen te onderbouwen.

grondgedachte

Het is niet bekend of incidentele GS-resultaten als nuttig worden ervaren en of ze de intentie of acceptatie van risicoverlagend gedrag motiveren. De klinische bruikbaarheid van GS-resultaten is niet volledig onderzocht en er is een gebrek aan bewijs over de kosteneffectiviteit en kosten die verband houden met GS voor patiënten en het gezondheidszorgsysteem, wat een belemmering vormt voor de klinische implementatie ervan.

Onderzoeksvraag

Ervaren patiënten die incidentele GS-resultaten krijgen meer stress en vertonen ze meer risicoverlagend gedrag? Wat is de diagnostische opbrengst van GS en hoe beïnvloeden GS-resultaten de klinische besluitvorming? Wat zijn de kosten op korte en lange termijn die gepaard gaan met het ontvangen van GS-resultaten voor patiënten en de gezondheidszorg?

Doelstellingen

1. Evalueer de psychologische stress van het ontvangen van incidentele GS-resultaten
2. Evalueer het persoonlijke nut en de impact van het ontvangen van incidentele GS-resultaten op daaropvolgend risicoverlagend gedrag.

3. Evalueer het klinische nut van GS:

   A. Beoordeel de diagnostische opbrengst van GS-resultaten: i. Gerelateerd aan primaire kankerindicatie. ii. Medisch bruikbare nevenbevindingen. iii. Nevenbevindingen met implicaties voor reproductieve beslissingen, levensstijl en familieleden.

   B. Onderzoek de aard en omvang van klinische activiteit veroorzaakt door primaire en incidentele GS-resultaten (verwijzingen naar specialisten, laboratoriumtests, scans en schermen, enz.).

   C. Onderzoek de perspectieven van patiënten en zorgverleners op het waargenomen en daadwerkelijke klinische nut van primaire en incidentele GS-resultaten.

4. Onderzoek de kosten op korte termijn (1 jaar) en op lange termijn (5 jaar) in verband met genomische sequencing:

   1. Kosten voor de gezondheidszorg.
   2. Persoonlijke kosten.

Studie procedures

Patiënten zullen worden gerekruteerd uit familiale kankerklinieken in de Greater Toronto Area (GTA), goedgekeurd door een genetisch adviseur en gerandomiseerd. Na randomisatie hebben deelnemers aan de interventiearm de mogelijkheid om samen met een genetisch adviseur te selecteren welke categorieën van incidentele resultaten ze bereid zijn te ontvangen. De genomen van de deelnemers zullen worden gesequenced en geïnterpreteerd. De resultaten worden teruggestuurd door een genetisch adviseur. Verwijzingen zullen worden gemaakt op basis van de resultaten van de sequentiëring. Uitkomsten worden gemeten op meerdere tijdstippen voor en na de terugkeer van de resultaten.