Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af bb2121 versus standardregimer hos forsøgspersoner med recidiverende og refraktær myelomatose (RRMM) (KarMMa-3)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav inden for denne protokol, og for et forsøgsperson, der er randomiseret til behandlingsarm A, accepterer forsøgspersonen fortsat opfølgning i op til 15 år som påbudt af de regulatoriske retningslinjer for genterapi forsøg.

4. Forsøgspersonen har dokumenteret diagnose af MM og målbar sygdom, defineret som:

   • M-protein (serumproteinelektroforese [sPEP] eller urinproteinelektroforese [uPEP]): sPEP ≥ 0,5 g/dL eller uPEP ≥ 200 mg/24 timer og/eller
   • Let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: Serum immunoglobulin fri let kæde ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) og unormal serum immunoglobulin kappa lambda fri let kæde ratio
5. Forsøgspersonen har modtaget mindst 2 men ikke mere end 4 tidligere MM-regimer.
6. Forsøgspersonen har modtaget tidligere behandling med DARA, en proteasomhæmmer- og en immunmodulerende forbindelse-holdig kur i mindst 2 på hinanden følgende cyklusser.
7. Forsøgspersonen skal være refraktær over for det sidste behandlingsregime. Refraktær er defineret som dokumenteret fremadskridende sygdom under eller inden for 60 dage (målt fra den sidste dosis af ethvert lægemiddel inden for kuren) efter afsluttet behandling med det sidste anti-myelomregime før studiestart.
8. Forsøgspersonen opnåede et respons (minimalt respons [MR] eller bedre) på mindst 1 tidligere behandlingsregime.
9. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
10. Genopretning til grad 1 eller baseline af enhver ikke-hæmatologisk toksicitet på grund af tidligere behandlinger, ekskl. alopeci og grad 2 perifer neuropati.
11. Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukaferese

12. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

    en. Har negative graviditetstest(er) som verificeret af investigator. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.

    b. Enten udøve ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde effektive præventionsforanstaltninger uden afbrydelser.

    c. Accepter at undlade at amme under studiedeltagelsen. d. Afstå fra vævsdonation, herunder ægcelledonation eller enhver anden væv/blod/organdonation.

13. Mandlige emner skal:

    en. Udøv ægte afholdenhed eller accepter at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

    b. Afstå fra vævsdonation inklusive sæd eller andre vævs-/blod-/organdonationer.

14. Kun emner, der ville blive overvejet for nogen af ​​de 5 foreslåede standardregimer (DPd, DVd, IRd, Kd eller EPd), som vurderet af investigator, bør inkluderes i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Forsøgspersonen har ikke-sekretorisk myelomatose (MM).

5. Forsøgspersonen har en af ​​følgende laboratorieabnormiteter:

   en. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.000/μL b. Blodpladetal: < 75.000/μL hos forsøgspersoner, hvor < 50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller og blodpladetal < 50.000/μL hos forsøgspersoner, hvor ≥ 50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller (det er ikke tilladt at transfusere et individ for at nå dette niveau) c. Hæmoglobin < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (det er ikke tilladt at transfundere et individ for at nå dette niveau) d. Serumkreatininclearance (CrCl) < 45 ml/min e. Korrigeret serumcalcium > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L) f. Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) g. Serum total bilirubin > 1,5 × ULN eller > 3,0 mg/dL for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom h. International normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 × ULN, eller historie med grad ≥ 2 blødning inden for 30 dage, eller forsøgspersonen kræver løbende behandling med kronisk, terapeutisk dosering af antikoagulantia (f.eks. warfarin, lav molekylvægt heparin, faktor Xa-hæmmere)

6. Forsøgspersonen har utilstrækkelig lungefunktion defineret som iltmætning (SaO2) < 92 % på rumluft.

7. Forsøgspersonen har tidligere haft maligniteter, andre end MM, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år • Basalcellekarcinom i huden

   • Planocellulært karcinom i huden

   • Carcinom in situ af livmoderhalsen
   • Carcinom in situ af brystet
   • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem) eller prostatacancer, der kan behandles med helbredende hensigter
8. Personen har aktiv eller tidligere haft plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom eller amyloidose.
9. Person med kendt centralnervesystem (CNS) involvering med myelom.
10. Forsøgspersonen har klinisk tegn på pulmonal leukostase og dissemineret intravaskulær koagulation.
11. Forsøgspersonen har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) 50 % af forventet normal.
12. Forsøgspersonen har en historie eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, anfald, parese, afasi, slagtilfælde, subaraknoidal blødning eller anden CNS-blødning, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
13. Forsøgspersonen blev behandlet med DARA i kombination med POM med eller uden dex (DP±d) som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage DPd som brobehandling, men kan modtage DVd, IRd, Kd eller EPdas bro i henhold til Investigators skøn, hvis den randomiseres til behandlingsarm A.
14. Forsøgspersonen blev behandlet med DP±d som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage DPd, hvis de er randomiseret til behandlingsarm B, men kan modtage DVd, IRd, Kd eller EPd efter Investigators skøn.
15. Individet blev behandlet med DARA i kombination med BTZ med eller uden dexamethason (DV±d) som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage DVd som brobehandling, men kan modtage DPd, IRd, Kd eller EPd som brodannelse som efter efterforskerens skøn, hvis den er randomiseret til behandlingsarm A.
16. Forsøgspersonen blev behandlet med DV±d som en del af deres seneste antimyelombehandlingsregime, kan ikke modtage DVd, hvis de er randomiseret til behandlingsarm B, men kan modtage DPd, IRd, Kd eller EPd efter investigators skøn.
17. Personen blev behandlet med IXA i kombination med LEN med eller uden dexamethason (IR±d) som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage IRd som brobehandling, men kan modtage DPd, DVd, Kd eller EPd som brodannende som efter efterforskerens skøn, hvis den er randomiseret til behandlingsarm A.
18. Forsøgspersonen blev behandlet med IR±d som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage IRd, hvis de er randomiseret til behandlingsarm B, men kan modtage DPd, DVd, Kd eller EPd efter Investigators skøn.
19. Tidligere anamnes på en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, behandling med et hvilket som helst genterapibaseret terapeutisk middel til cancer, undersøgelsescellulær terapi for cancer eller BCMA målrettet terapi.
20. Forsøgspersonen har modtaget autolog stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger før randomisering.

21. Forsøgspersonen har modtaget et eller flere af følgende inden for de sidste 14 dage før randomisering:

    en. Plasmaferese b. Større operation (som defineret af efterforskeren) c. Anden strålebehandling end lokal terapi for myelom-associerede knoglelæsioner d. Brug af ethvert forsøgsmiddel og systemisk antimyelommedicinsk behandling

22. Ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %.
23. Løbende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciclosporin eller systemiske steroider i enhver dosis). Intermitterende topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider er tilladt.
24. Personen er positiv for human immundefektvirus (HIV-1 og HIV-2), kronisk eller aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis A eller C.
25. Forsøgspersonen har ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antimikrobiel behandling) eller har behov for IV-antimikrobielle midler til behandling.
26. Forsøgspersonen har en historie med kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV (CHF) eller svær ikke-iskæmisk kardiomyopati, ustabil eller dårligt kontrolleret angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi inden for de foregående 6 måneder før randomisering.
27. Overfølsomhed over for DARA, thalidomid, lenalidomid, POM, BTZ, IXA, CFZ, ELO eller dexamathason. Dette inkluderer udslæt ≥ Grad 3 under tidligere behandling med thalidomid, POM eller lenalidomid.
28. Person med kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bb2121-produktet, cyclophosphamid, fludarabin og/eller tocilizumab eller overfølsomhed over for hjælpestofferne indeholdt i formuleringen af ​​DARA, POM, LEN, IXA, BTZ, CFZ, ELO eller dexamethason.
29. Forsøgsperson er en kvinde, der er gravid, ammer eller ammer
30. For et forsøgsperson, der er randomiseret til behandlingsarm B og vil være på et POM- eller LEN-holdigt regime; ude af stand til eller villige til at gennemgå den protokol krævet tromboemboliprofylakse.

28 Personen er intolerant over for bortezomib eller har akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom, patienten kan ikke modtage DVd som brobehandling, hvis den er randomiseret til behandlingsarm A eller kan ikke modtage DVd, hvis den er randomiseret til behandlingsarm B.

31. Forsøgspersonen blev behandlet med K±d som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage Kd, hvis de er randomiseret til behandlingsarm B, men kan modtage DPd, DVd, IRd eller EPd efter Investigators skøn.

32. Forsøgsperson blev behandlet med EP±d som en del af deres seneste anti-myelombehandlingsregime, kan ikke modtage EPd, hvis det er randomiseret til behandlingsarm B, men kan modtage DPd, DVd, Kd eller IRd efter investigators skøn.