Kombination af Entinostat og Enzalutamid i avanceret prostatakræft

Inklusionskriterier:

Hver patient skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

• Alder >/= 18 år og er i stand til at give informeret samtykke. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Patienter skal have en patologisk bekræftet diagnose af prostata adenokarcinom. Funktioner af neuroendokrin fænotype er tilladt.
• Patienter skal have tegn på kastrationsresistent metastatisk sygdom og kvalificeret til Enzalutamid i henhold til standardretningslinjer. Kastrationsresistent ikke-metastatisk sygdom er tilladt i fase I-studiet, hvis forsøgspersonen er kandidat til enzalutamid.
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på ≤ 2.(bilag D)
• Patienter skal være i kontinuerlig LHRH-agonist- eller antagonistbehandling eller kirurgisk kastreres med kastratniveauer af testosteron (< 20 ng/dl).
• Et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer er tilladt. Kemoterapi-naive patienter er tilladt.
• Hvis patienten allerede er på Enzalutamid i en dosis på 160 mg dagligt, er han tilladt, hvis han kan have baseline-billede og PSA inden for 1 måned efter starten af ​​entinostat.
• Patienter kan have haft androgensyntesehæmmere eller andre undersøgelseslægemidler. Patienten skal have seponeret flutamid eller nilutamid eller andre AR-målrettede midler (inklusive abirateron) i mindst 4 uger og bicalutamid i mindst 6 uger før dag 1 af behandlingen.
• Patienter, der modtager behandling med bisfosfonater eller denosumab, skal forblive i behandling under undersøgelsen.
• Patienter må ikke kræve samtidig stråling eller anden kemoterapi, mens de modtager protokolbehandling. Patienter kan have modtaget tidligere stråling, men skal have gennemført stråling mindst 4 uger (8 uger for stråling til hjernen) før registrering.
• Patienter skal være kommet sig til grad ≤ 1 fra al akut toksicitet fra tidligere strålebehandlinger, hormonbehandlinger eller kemoterapibehandlinger.
• Patienten indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden til og med 4 måneder efter den sidste dosis entinostat.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis kreatinin >1,5 x ULN, skal beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 60 ml/minut (Cockcroft-Gault).
• ANC > 1500/mm³, blodplader > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL.
• Total bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) og SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5X ULN ved kendte levermetastaser.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

• Patienten er tidligere blevet behandlet og seponeret med Enzalutamid, uanset årsag.
• Større operation inden for 28 dage eller alvorlig infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 14 dage før indskrivning.
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan påvirke lægemiddelabsorption i den øvre tarm eller tolerance af Entinostat. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, tyndtarmsresektion, pancreatektomi, malabsorption eller cøliaki
• Vedvarende kvalme eller opkastning af enhver sværhedsgrad uden bedring efter passende behandling.
• > Grad 1 diarré, ikke kontrolleret med passende behandling.
• Anamnese med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver supplerende ilt.
• Kliniske og/eller radiografiske tegn på cerebrale metastaser. Patienter, som har en historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS), men som ikke har nogen radiografisk eller klinisk tegn på resterende tumor (f.eks. efter fuldstændig kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi), er ikke udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse.
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Enhver anden aktuelt aktiv malignitet (undtagen kontrolleret ikke-melanom hudkræft). Patienter anses for IKKE at have "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har gennemført enhver nødvendig behandling og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af Entinostat og under undersøgelsen.
• Anamnese med anfald og aktiv terapi for anfald
• Kendt historie med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-positive patienter vil blive tilladt, hvis de er i behandling og har et tilstrækkeligt CD4-tal (CD4-tal >200). Screening er ikke påkrævet i mangel af kliniske fund eller mistanke.