Kombination av Entinostat och Enzalutamid vid avancerad prostatacancer

Inklusionskriterier:

Varje patient måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerad i studien:

• Ålder >/= 18 år och kan ge informerat samtycke. Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Patienterna måste ha en patologiskt bekräftad diagnos av prostataadenokarcinom. Funktioner av neuroendokrin fenotyp är tillåtna.
• Patienterna måste ha bevis på kastrationsresistent metastaserande sjukdom och vara berättigade till Enzalutamid enligt standardriktlinjerna. Kastrationsresistent icke-metastaserande sjukdom är tillåten i fas I-studien om patienten är kandidat för Enzalutamid.
• Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på ≤ 2 (bilaga D)
• Patienterna måste vara på kontinuerlig LHRH-agonist- eller antagonistbehandling eller kirurgiskt kastreras med kastratnivåer av testosteron (< 20 ng/dl).
• Valfritt antal tidigare kemoterapiregimer är tillåtna. Cytostatikanaiva patienter är tillåtna.
• Om patienten redan tar Enzalutamid i en dos på 160 mg dagligen, är han tillåten om han kan få baslinjebild och PSA inom 1 månad efter starten av entinostat.
• Patienter kan ha haft androgensynteshämmare eller andra prövningsläkemedel. Patienten måste ha avbrutit behandlingen med flutamid eller nilutamid eller andra AR-inriktade medel (inklusive abirateron) i minst 4 veckor och bikalutamid i minst 6 veckor före dag 1 av behandlingen.
• Patienter som får behandling med bisfosfonater eller denosumab måste fortsätta att behandlas under studien.
• Patienter får inte behöva samtidig strålning eller annan kemoterapi medan de får protokollbehandling. Patienter kan ha fått tidigare strålning men måste ha genomfört strålningen minst 4 veckor (8 veckor för strålning mot hjärnan) innan registrering.
• Patienterna måste ha återhämtat sig till grad ≤ 1 från all akut toxicitet från tidigare strålbehandlingar, hormonella eller kemoterapibehandlingar.
• Patienten samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av entinostat.
• Tillräcklig njurfunktion enligt definition av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Om kreatinin >1,5 x ULN måste beräknat eller uppmätt kreatininclearance vara ≥ 60 ml/minut (Cockcroft-Gault).
• ANC > 1500/mm³, blodplättar > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL.
• Totalt bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) och SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5X ULN vid känd levermetastasering.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i studien:

• Patienten har behandlats och avbrutit behandling med Enzalutamid tidigare av någon anledning.
• Stor operation inom 28 dagar eller allvarlig infektion som kräver IV-antibiotika inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har fått andra prövningsläkemedel inom 14 dagar före inskrivningen.
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan påverka läkemedelsabsorption i övre tarmen, eller tolerans för Entinostat. Exempel inkluderar men är inte begränsade till partiell gastrektomi, tunntarmsresektion, pankreatektomi, malabsorption eller celiaki
• Pågående illamående eller kräkningar oavsett svårighetsgrad utan förbättring efter lämplig behandling.
• > Grad 1 diarré, inte kontrollerad med lämplig behandling.
• Historik med okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom svår kronisk obstruktiv lungsjukdom som kräver extra syre.
• Kliniska och/eller radiografiska bevis på cerebrala metastaser. Patienter som har en historia av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) men som inte har några radiografiska eller kliniska bevis på kvarvarande tumör (t.ex. efter fullständig kirurgisk resektion eller stereotaktisk strålkirurgi) är inte uteslutna från att delta i denna studie.
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller som kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig att delta i denna studie.
• Alla andra för närvarande aktiva maligniteter (exklusive kontrollerad icke-melanom hudcancer). Patienter anses INTE ha "för närvarande aktiv" malignitet om de har genomfört någon nödvändig behandling och av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall.
• Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av Entinostat och under studien.
• Historik av anfall och på aktiv terapi för anfall
• Känd historia av okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV). HIV-positiva patienter kommer att tillåtas om de är på behandling och har ett adekvat CD4-tal (CD4-antal >200). Screening krävs inte i avsaknad av kliniska fynd eller misstankar.